Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường mới như thế nào để đảm bảo tính an toàn tim mạch - Vũ Thị Thanh Huyền

các thuốc khác) 
 Giảm HbA1C (-0,43; -1,09 %) 
 Giảm FPG (-0,5; -1,8 mmol/L) 
 Giảm PPG (-1,14; -4,17 mmol/L) 
 Giảm cân nặng (+1,4; - 1,8 kg) 
- Nguy cơ hạ đường máu thấp 
1.00 0.83, 1.20 0.983 
0 1 2 
Favors Treatment Favors Placebo 
SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, and TECOS: 
Nhập viện do suy tim 
TECOS 
(sitagliptin vs placebo) 
228/7332 
(3.1%) 
Study Drug 
n/N (%) 
229/7339 
(3.1%) 
Placebo 
n/N (%) 
Hazard 
Ratio 
95% 
CI 
0.009* 
0.238 
p-Value 
*Statistically significant increase in hospitalizations for heart failure associated with saxagliptin use in SAVOR-TIMI. 
1. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 2. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 
SAVOR-TIMI 289/8280 228/8212 1.27 1.07, 1.51 
(saxagliptin vs placebo) (3.5%) (2.8%) 
EXAMINE 106/2701 89/2679 1.19 0.89, 1.58 
(alogliptin vs placebo) (3.9%) (3.3%) 
Đánh giá nhập viện do suy tim: 
Có hay không các dấu hiệu gợi ý 
Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:1579-1588 
Saxagliptin PBO P value 
Cân nặng (kg) 87.6 ± 18.4 87.9 ± 19.4 0.87 
Phù (n) 45 46 n/a 
Phù ngoại biên (n) 347 352 n/a 
hsTNT (median change vs baseline, ng/l) 0.52 0.71 0.06 
CRP (medican change vs baseline, ng/l) 0.15 0.08 0.75 
• Không dấu hiệu gợi ý quá tải thể tích: 
xem xét qua tăng cân nặng, phù, 
tăng NT-proBNP 
• Không dấu hiệu gợi ý tổn thương cơ 
tim: xem xét qua hsTnT, CRP 
• Tăng nguy cơ khi giá trị NT-proBNP 
nền của bệnh nhân ở mức cao 
Tần suất lưu hành SUY TIM 
theo tuổi và tình trạng đái tháo đường 
Lancet 2015; 385: 2107–17 
JACC Vol. 54, No. 5, 2009: 422–8 
Mối liên hệ giữa HbA1C 
và tỉ lệ nhập viện vì suy tim ở BN ĐTĐ 
35 
Các nghiên cứu CVOT của đồng vận GLP1 
ELIXA 
(Lixisenatide) 
LEADER 
(Liraglutide) 
EXSCEL 
(Exenatide) 
SUSTAIN 6 
(segmaglutide) 
N 6000 8754 14.000 3700 
Tiêu chuẩn 
chọn bệnh 
• Tiền sử hội chứng mạch 
vành cấp ( STEMI, 
NSTEMI, UA) từ 5-90 
ngày trước khi vào 
nghiên cứu. 
• A1c 5.5 – 11% 
• Tuổi >30 
• Có bệnh ý tim mạch 
(Tuổi >50) hoặc không 
có bệnh lý tim mạch 
(Tuổi >60) 
• A1c 7.0–10.5% 
• TBD 
• A1c 6.5–10% 
• >50 tuồi kèm bệnh lý 
tim mạch. 
• >60 tuổi kem2 >2 
YTNC tim mạch. 
Tiêu chí 
chính 
•Không kém hơn trên các 
tiêu chí: 
• Tử vong tim mạch. 
• Nhồi máu cơ tim không 
tử vong. 
•Đột quỵ không tử vong 
•Nhập viện do đau thắt 
ngực không ổn định 
•Không kém hơn trên các 
tiêu chí: 
• Tử vong tim mạch. 
• Nhồi máu cơ tim không 
tử vong. 
•Đột quỵ không tử vong 
•Không kém hơn trên các 
tiêu chí: 
• Tử vong tim mạch. 
• Nhồi máu cơ tim không 
tử vong. 
•Đột quỵ không tử vong 
•Không kém hơn trên 
các tiêu chí: 
• Tử vong tim mạch. 
• Nhồi máu cơ tim không 
tử vong. 
• Đột quỵ không tử vong 
• Đau thắt ngực không 
ổn định 
Số biến cố. 844 611 TBD TBD 
T/g theo dõi ~4 years 6.5 years 7.5 years ~2.75 years 
T/g hoàn thành 2015 10/2015 4/2018 1/2016 
1. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, etal. Design of the liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of CV outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-830.e5 
2. The evaluation of lixixeratide in ACS; the result of ELIXA. Presented at: ADA 75th Scientific sections, June 8,2015, Boston, MA. 
ĐỒNG VẬN GLP-1 
Những nghiên cứu đã công bố 
Hoạt chất Nghiên cứu Kết quả 
Lixisenatide ELIXA An toàn tim mạch 
Liraluglitide LEADER Giảm biến cố tim mạch 
Segmaglutide SUSTAIN 6 Giảm biến cố tim mạch 
GLP-1 RA: 
Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu 
- Exenatide, Liraglutide (ở dạng kết hợp với các 
thuốc khác) 
 Giảm HbA1C (-0,9; -1,7 %) 
 Giảm FPG (-0,6; -2,1 mmol/L) 
 Giảm PPG (-1,33; - 5,3 mmol/L) 
 Giảm cân nặng (-0,80; - 3,58 kg) 
- Nguy cơ hạ đường máu thấp 
Các nghiên cứu CVOT của SGLT2i 
a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India 
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end 
stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined 
Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100 
EMPA-REG CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE ErtugliflozinCVOT 
N 7042 4330 5700 3700 17 150 3900 
Phân 
nhóm 
EMPA/PBO 
(2:1) 
CANA/PBO 
 (2:1) 
CANA/PBO 
(1:1) 
CANA/PBO 
(1:1) 
DAPA/PBO 
(1:1) 
ERTU/PBO (2:1) 
Tiêu 
chuẩn 
chọn 
bệnh 
• Bệnh lý tim 
mạch. 
• HbA1c 
7.0–10.0% 
• Tuổi ≥18 a 
• Có bệnh ý tim 
mạch (Tuổi 
>30) hoặc có 
≥2 nguy cơ 
tim mạch 
(Tuổi >50) 
• A1c 7.0–10.5% 
• Có bệnh tim 
mạch 
hoa7c5 có 
≥2 YTNC TM 
• A1c 7.0–
10.5% 
• Tuổi >30 
• Suy thận độ 2, 3 
có 
microalbuminuria 
và đang dung 
ACEi/ARB 
• A1c 6.5–10.5% 
• Tuổi >30 
• Nguy cơ tim 
mạch cao. 
• HbA1c TBD 
• Tuổi ≥40 years 
• Có bệnh lý tim 
mạch 
• HbA1c 7.0–10.5% 
• Tuổi ≥40 
Tiêu chí 
chính 
•Tử vong tim 
mạch. 
•Nhồi máu cơ 
tim không tử 
vong. 
• Đột quỵ 
không tử 
vong 
•Tử vong tim 
mạch. 
•Nhồi máu cơ 
tim không tử 
vong. 
• Đột quỵ không 
tử vong 
• Sự tiến triển 
của Albumin 
niệu 
•Suy thận giai đoạn 
cuối, 
•Tăng gấp đôi nồng 
độ creatinine huyết 
thanh, 
•Tử vong do bệnh lý 
thận, tim mạch 
•Tử vong tim 
mạch. 
•Nhồi máu cơ 
tim không tử 
vong. 
• Đột quỵ thiếu 
máu không tử 
vong 
•Tử vong tim 
mạch. 
•Nhồi máu cơ tim 
không tử vong. 
• Đột quỵ không tử 
vong 
Số biến 
cố. 
691 ≥420 TBD TBD 1390 TBD 
T/g theo 
dõi 
~3 years 6–7 years 3 years ~4 years 4–5 years 5–7 years 
T/g hoàn 
thành 
2015 2017/2018 2017 2019 2019 2021 
Ức chế SGLT2: 
Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu 
- Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin (ở dạng 
kết hợp với các thuốc khác) 
 Giảm HbA1C (-0,32; -1,17 %) 
 Giảm FPG (- 1,17; -2,0 mmol/L) 
 Giảm cân nặng (- 1,5; - 3,0 kg) 
- Nguy cơ hạ đường máu thấp 
SGLT2 tác động tích cực đến 
các yếu tố nguy cơ tim mạch 
 SNS 
activity (?) 
Inzucchi et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100. 
 Cân 
 Mỡ tạng 
 Huyết áp 
 Xơ cứng 
thành mạch 
 Glucose 
 Insulin 
 Albumin niệu 
 Acid uric 
Các cơ 
chế mới (?) 
 LDL-C 
 HDL-C 
 Triglycerides 
 Stress 
oxy hóa 
 hoạt tính 
 TK giao cảm 
Tác động trên cân nặng của Dapagliflozin: 
Giảm cân chủ yếu do giảm mỡ - Mỡ tạng 
* Statistically significant vs placebo. 
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF). 
Accessed at:  
12th December 2013. 
DXA: dual X-ray absorptiometry 
*FORXIGA không có chỉ định điều trị giảm cân hoặc giảm huyết áp. Tất cả những thay đổi về cân nặng & huyết áp đều là tiêu chí thứ phát trong 
chương trình thử nghiệm lâm sàng. 
Tác động trên huyết áp tâm thu của các thuốc SGLT2i 
khi dùng đơn trị liệu 
SGLT2i - Tăng bài tiết acid uric qua nước tiểu, 
Giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh 
Musso G, et al. Ann Med 2012;172:761–9. 
Dữ liệu trên an toàn tim mạch của 
Dapagliflozin đến thời điểm hiện tại 
P
a
ti
e
n
ts
 (
%
) 
6.0 
5.0 
4.0 
3.0 
2.0 
1.0 
0.0 
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 
Time (months) 
Kaplan–Meier estimate for primary endpoint (MACE + unstable angina), 
All phase 2b and 3 pool 
Control 
Dapagliflozin 
• Một phân tích tổng hợp gồm 21 NC pha 2b/3 về biến cố TM cho thấy 
dapagliflozin không làm tăng tổ hợp các biến cố TM chính gồm: tử 
vong TM, đột quỵ, NMCT, nhập viện do ĐTN không ổn định 
CV events were adjudicated by an independent committee 
CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina 
1. EMDAC background document: 
www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf 
HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07 
-21% 
Dapagliflozin và hồ sơ an toàn trên tim mạch 
Đánh giá trên các biến cố tim mạch thành phần 
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction 
List J, et al. AHA 2014, Abstract 2339 
Subgroup Favors HR 
Events DAPA Control 
CV death 20/3825 18/220 0.70 
MI 30/5244 33/3014 0.57 
Stroke 25/4227 18/2412 1.00 
Unstable angina 26/4592 20/2697 0.87 
Unplanned coronary 
revascularization 
58/5525 55/3153 0.73 
Hospitalization for 
heart failure 
10/2576 16/1780 0.36 
0.1 1.0 10.0 
HR (95% CI) 
Individual components of CV endpoints 
• Tỉ số nguy cơ (HR) ước đoán của các tiêu chí thành phần đóng góp vào tiêu chí 
biến cố tim mạch nghiêm chính, và các biến cố tim mạch chính kèm thêm đau thắt 
ngực không ổn định cũng như các biến cố tim mạch khác đều≤1.0 
EMPA-REG: Tiêu chí tử vong do tim mạch, 
NMCT và đột quị 
Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; 
HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction 
*95.02% CI 
Zinman et al N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 
Kết luận 
- Các trị liệu hiện nay đã ảnh hưởng tới các đỉnh giao thoa 
giữa ĐTĐ và bệnh lý tim mạch 
- Mỗi thuốc điều trị ĐTĐ cần được xem xét kỹ các yếu tố nguy 
cơ tim mạch → kiểm soát đường huyết một cách an toàn 
trên phương diện tim mạch. 
- Dữ liệu an toàn TM của các nhóm thuốc đái tháo đường mới 
 DPP4i: an toàn tim mạch, Sitagliptin là phân tử duy nhất trong nhóm được 
chứng minh an toàn trên tim mạch và không làm tăng nguy cơ nhập viện do suy 
tim. 
 Đồng vận GLP1: kết quả chưa đồng nhất (Lixisenetide: an toàn tim mạch, 
ligralutide: giảm biến cố tim mạch). Lợi ích trên tim mạch được ghi nhận qua kết 
quả nghiên cứu với Liraglutide nhưng chưa rõ cơ chế tác động trên việc giảm 
kết cục tim mạch cũng như lợi ích trên BN nguy cơ tim mạch thấp 
 SGLT2i: kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch (cân nặng, huyết áp, mỡ máu, 
acid uric) tuy nhiên cũng cần hiểu rõ hơn về cơ chế giảm nguy cơ tim mạch 
của nhóm thuốc này 
Chân thành cảm ơn!