Hiện tượng thích nghi trong thiếu máu cục bộ cơ tim và ứng dụng trong tim mạch can thiệp - Hồ Thượng Dũng

10 
() 
pH 
control 
MTP mở ra 
MTP 
Tổn thương TMCB kích khởi 
MTP nhưng pH thấp trong 
TMCB ức chế MTP 
Hầu hết TB chết ở thời điểm này 
Time 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
TMCB 
TÁI TƯỚI MÁU 
11 
Hiện tượng tổn thương tái tưới máu 
MTP opens 
PKC 
memory 
PI3-K 
ERK 
MTP 
Adenosine 
A2b 
Trigger Phase Mediator Phase 
MTP 
Low pH inhibits MTP 
pH 
preconditioned 
control 
PKC thúc đẩy 
kích hoạt A2b 
Receptor occupancy 
opens mKATP 
Các gốc ôxy phản ứng ty 
lạp thể kích hoạt PKC 
Ado, Opioid, 
PKG 
mKATP 
Brady 
Survival kinases ức 
chế MTP 
O2 
ROS 
PKC 
O2 
TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
12 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Điều trị 
 truyền thống 
Tái tưới máu ĐM vành 
đã bị tắc 
Hậu - 
Thích nghi 
30 30 30 sec 30 30 30 30 30 
Bóng bơm lên- xả hơi 
TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
Hiện tượng Hậu thích nghi 
(Ischemic Postconditioning- IPOC) 
13 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Hậu thích nghi TMCB (IPOC) 
Có giá trị ứng dụng trong Tái tưới máu 
Control 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 In situ dog hearts 
60 min I 3 h R 
Control 
5 10 60 min I 3 h R 
Precon 
Pre-con IPOC 
60 min I 
 R I R I R I 
3 h R 
 IPOC 
30 sec intervals 
Có giá trị ứng 
dụng lâm sàng 
Zhao et al. Am J Physiol 285:H579, 2003 
K ông có giá trị 
lâm sàng 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
14 
(IPOC) 
pH 
MTP 
(Low pH effect) 
Giả thuyết: IPOC giữ 
pH thấp kéo dài đủ để 
tim tự kích khởi các cơ 
chế bảo vệ giống IPC 
ROS 
PKC 
MTP opens 
Adenosine 
A2b 
PKC 
Receptor 
PI3-K 
eNOS 
PKG 
mKATP 
pH 
pH 
(memory) 
MTP 
PI3-K 
ERK 
Control 
Preconditioned 
Ado, Opioid, 
PKG 
mKATP 
Brady 
NOS 
Postconditioned 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
15 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Các điều kiện cần thiết cho 
Hiện tượng Hậu thích nghi 
1. Sự tham gia các chất hóa học trung gian 
2. Phải xảy ra sớm ngay sau khi Tái tưới máu 
3. Phải kéo dài đủ lâu (>2 phút) 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
16 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
(I) Các chất trung gian tham gia 
Hiện tượng Hậu thích nghi 
Các Thực nghiệm đã chứng minh hiện tượng 
Hậu thích nghi cần có sự tham gia: 
 Cung cấp ôxy đầy đủ (tạo các gốc ROS) 
 Các Reperfusion Injury Survival Kinase 
(RISK): ERK, PI3-K 
 Kênh ATP ty lạp thể 
 PKC 
 Thụ thể A 2b Adenosine 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
17 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital Yang et al., J Am Coll Cardiol. 44:1103-10, 2004 
0 
10 
20 
30 
40 
50 
60 
IPOC Control 2’ Acidosis 2’ Acidosis 
1’ Delayd 
IPOC 
1’ Delayd 
(II) Chậm trễ quá trình Hậu thích nghi hoặc 
toan hóa sau 1 phút sẽ mất tác dụng bảo vệ tim 
Isolated rabbit hearts 
pH must not normalize 
before protection is 
established. %
 I
n
fa
rc
ti
o
n
 o
f 
th
e
 I
s
c
h
e
m
ic
 Z
o
n
e
 start imm diately PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
18 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Control IPOC 
 6 cycles 
(2 min) 
0 
10 
20 
30 
40 
50 
 2-min 
acidosis 
 1-min 
acidosis 
* 
IPOC 
 3 cycles 
(1 min) 
Isolated rabbit hearts 
(III) Toan hóa phải kéo dài 2 phút 
mới có tác dụng bảo vệ tim 
Cohen et al. Circulation 115, 1895, 2007 
It is the total duration of the 
postconditioning protocol that 
is critical. 
%
 I
n
fa
rc
ti
o
n
 o
f 
th
e
 I
s
c
h
e
m
ic
 Z
o
n
e
 total duration critical 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
19 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
2. Mỗi giai đoạn Tái tưới máu phải ngắn đủ 
không làm pH về bình thường 
Các cơ chế này giúp chúng ta xây dựng một 
Qui trình Hậu thích nghi tối ưu 
3. Các chu kỳ TMCB chu kỳ phải được lặp lại đủ 
số lần (thời gian) để tạo ra tình trạng như Tiền 
thích nghi 
1. Các chu kỳ phải được bắt đầu ngay khi khởi 
phát tái tưới máu vì có bất kỳ trì hoãn nào sẽ 
làm mất tác dụng bảo vệ tim 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
Hậu thích nghi TMCB (IPOC) 
trong Tái tưới máu có tác dụng bảo vệ tim 
20 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
1. Cải thiện tưới máu cơ tim và ST chênh trên ECG 1,2 
2. Giảm kích thước nhồi máu cơ tim: 
CK-MB thấp hơn 40%, trop I thấp hơn 47%4. 
31% giảm xuống 23% sau 1 tuần (SPECT) 3. 
20% giảm xuống12% sau 6 tháng (SPECT) 4. 63% 
giảm xuống 51% (IS/AAR) sau 3 tháng (N=86) 5. 
3. Phân suất tống máu bảo tồn (echo) sau 1 năm 4. 
 1. Staat et al Circ 2005 
 2. Ma et al J Interven Cardiol 2006 
 3. Yang et al J Interven Cardiol 2007 
 4. Thibault et al Circ 2008 
 5. Lonborg et al Circ Card Int 2010 
Hậu thích nghi trong 
Can thiệp vành tiên phát NMCT 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
21 
Cơ chế này tiên đoán 
Hậu thích nghi bằng thuốc 
Adenosine 
A2b 
ROS 
 PKC 
pH 
MTP 
PI3-K 
ERK 
Ado, Opioid, 
PKG 
mKATP 
Brady 
NOS 
Bradykinin and 
δ Opioid agonists 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
PKG activators, Guanylyl 
Cyclase activators, PDE5 
inhibitors, and Natriuretic 
Peptides (J-WIND) 
Adenosine A2b 
selective agonists BAY 
60-6583 
AMP579 
MTP inhibitors: 
GSK3β blockers 
Cyclosporine 
22 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Partial list of Pharmacologic Studies to Reduce 
Reperfusion Injury Which Have Failed! 
Trial Agent Proposed mechanism 
TAMI 9 Fluosol Inhibit neutrophils, enhance O2 delivery 
ISIS-4, MAGIC Magnesium Membrane stabilization 
CORE RheothRx Enhance O2 delivery 
EMIP-FR Trimetazidine Less H+, free radicals, neutrophils 
Flaherty hSOD Free radical scavenger 
CALYPSO Cylexin Inhibit p-selectin, neutrophils 
AMISTAD I, II Adenosine Inhibits neut., vasodilates, metab. 
HALT, LIMIT Anti-CD18 Inhibit neutrophils 
ESCAMI Eniporide Na+/H+ exchange inhibitor 
APEX-AMI Pexelizumab C5b-9b complement inhibition 
TRIUMPH Tilarginine Nitric oxide donor 
REVIVAL-3, HEBE-3, REVEAL EPO Enhances O2 delivery 
PROTECTION AMI Delcasertib Inhibits mitochondrial d-protein kinase C 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Hậu thích nghi bằng thuốc Cyclosporin A 
Piot et al NEJM 2008;359:473. 
 • 58 BN NMCT STCL (TIMI 0): 
Tiêm placebo (nước muối 
sinh lý) hoặc 
• Tiêm CsA 2.5 mg/kg trước 
khi PPCI (<10min). 
• Giảm 26% Trop-I (P=NS), 
36% CK , và 20% CMR (27 
bệnh nhân). 
• Lợi ích đạt được nhiều nhất 
ở nhồi máu cơ tim rộng 
(>40% AAR). 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
24 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
Hiện tượng các đợt TMCBtái thông ngắn (Thích nghi) ở 
một cơ quan/ mô này có thể khiến một cơ quan/ mô khác ở 
xa chịu đựng tốt hơn một giai đoạn TMCB-tái thông kéo dài 
Thích nghi trước từ xa 
với TMCB 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
REMOTE ISCHAEMIC Pre/Per/PostConditioning
Hiện tương thích nghi từ xa- RIPC 
No ‘Conditioning’ 
Heart Ischaemia Reperfusion ‘Conditioned’ 
Ischaemic 
Postconditioning 
2003 
< 1min 
Ischaemic 
Preconditioning 
1986, 1993 
0 to 3 hrs 12-24 hrs 
CABG surgery 
Cardiac Tx 
NSTEMI undergoing PCI 
Elective PCI 
CABG surgery 
Cardiac Tx 
Cardiac arrest 
STEMI 
CABG surgery 
STEMI 
Cardiac Tx 
Cardiac arrest 
Remote Ischaemic 
Preconditioning 
Remote Ischaemic 
Perconditioning 
Remote Ischaemic 
Postconditioning 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
26 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
RIPC trong mổ bắc cầu (CABG) 
Hausenloy et al Lancet 2007:370;575. 
• Đánh giá phóng thích men CK-
MB/Trop trong mổ CABG. 
• 57 BN người lớn mổ CABG: 
RIPC- 3x5 phút bơm phồng 
băng quấn. Chứng - 30 phút 
không bơm 
• RIPC làm giảm 43% tổn thương 
cơ tim. 
 Cũng có ích ở BN mổ CABG dùng kỹ thuật liệt tim 
(cardioplegia) đơn thuần 
(Venugopal et al Heart 2009). 
Cũng thấy có ích ở phẫu thuật trong phẫu thuật tim bẩm sinh 
và phình động mạch chủ bụng 
(Cheung et al JACC 2006, Ali et al Circ 2007). 
27 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
RIPerC trong can thiệp mạch vành tiên phát 
Botker et al Lancet In Press Feb 2010 
• 246 BN NMCT STCL 
chuyển bằng xe cấp cứu, 
ngẫu nhiên chia thành 
nhóm chứng và nhóm RIPC 
,với bơm phồng băng quấn 
cánh tay thực hiện RIPC 
4x5 phút trong lúc chuyển. 
• DANAMI network 
- Chỉ số cứu nguy cơ cơ tim cải thiện ở ngày 30 (0.56 to 0.76). 
- Giảm kích thước vùng nhôi máu ở ngày 30 (SPECT P=0.05) 
-Không hiệu quả trên Troponin-T, TIMI flow, LVEF, MACE at 30 days. 
-Nhồi máu nhánh LAD giảm kích thước vùng nhồi máu nhiều nhất 
- Cần NC tiếp theo xác định nhóm BN nào nhận ích lợi nhiều nhất từ RIPerC 
28 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
29 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
30 
Chiến lược điều trị Thích nghi trong TMCB 
có thể biết trước và không thể biết trước 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
• Hiện tượng thích nghi là cơ chế nội sinh giúp giảm tổn 
thương cơ tim trong TMCB/ Tái tưới máu 
• Tiền thích nghi đã được chứng minh hiệu quả làm giảm 
tổn thương tái tưới máu nhưng giá trị ứng dụng thấp 
• Hậu thích nghi có nhiều tương đồng với HT tiền thích nghi, 
có giá trị ứng dụng và thực tiển cao 
• Hậu thích nghi bằng thuốc là một hướng điều trị phát 
triễn mới cho Thuốc (Tim mạch và khác..) 
• Hiện tượng thích nghi từ xa mới gần đây cũng tỏ ra nhiều 
thuận lợi khi ứng dụng thực tiển 
Kết luận 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
KẾT LUẬN 
31 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
• Các ứng dụng hiện nay của Hậu thích nghi: Can 
thiệp mạch vành cấp cứu, Can thiệp chương trình, 
Mổ tim.tỏ ra rất hứa hẹn 
• Hậu thích nghi trong can thiệp mạch vành tiên 
phát là kỹ thuật đơn giản, dễ áp dụng nhưng cần 
tuân thủ các yên cầu kỹ thuật 
• Hiện tượng thích nghi cần tiếp tục nghiên cứu ở 
các thử nghiệm lớn hơn, đa trung tâm 
KẾT LUẬN 
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 
32 
POSTCON 
Copenhagen University Hospital 
33 
Thank you for your attention!