Ức chế hệ Renin Angiotensin Adosterone: Từ khuyến cáo đến thực hành - Trần Văn Huy

isk factors
Vasoconstriction/Na/H2O
retention (High BP)
Oxidative & mechanical stress
inflammation
Early tissue dysfunction
Atherothrombosis
& progressive CVD
Tissue injury (MI, stroke,
renal insufficiency, PAD)
Pathological 
remodeling
Target organ damage
End-organ failure
(CHF, ESRD)
Death
RAAS
ESRD = end-stage renal disease
Ang II is central to the development of 
atherosclerosis
Tissue remodeling
InflammationOxidative stress
Endothelial dysfunction
Nitric oxide
Vasoconstriction 
PAI-1 activation
Platelet aggregation
NAD(P)H oxidase activity
Reactive oxygen species
LDL peroxidation, LOX-1
Vascular permeability
Leucocyte infiltration
Signaling pathways (NFB)
Inflammatory mediators 
VSMC proliferation
Matrix deposition
MMP activation
Adapted from Schmieder R et al. Lancet. 2007;369:1208-19.
Ang II
ANGIOTENSIN II
“Angiotensin II 
escape”
RAAS modulation: ACEI and ARB pathways
ANGIOTENSIN I Chymase
tPA
Cathepsin
Adapted from Dzau V. J Hypertens. 2005;23(suppl I):S9-17. 
Bradykinin/NO
Vasodilation
Tissue protection
Inactive fragments
AT1 RECEPTOR
Vasoconstriction
Na/H2O retention
Sympathetic activation
Cell growth
Mediates apoptosis
AT2 RECEPTOR
Vasodilation
Natriuresis
Tissue regeneration
Anti-proliferation 
ARB
ACEI
NO = nitric oxide
Substance P 
ACEIs giảm mức angiotensin II mô và
tuần hoàn và gia tăng mức bradykinin
• Giảm angiotensin II dẫn đến giảm:
– Rối loạn chức năng nội mạc
– Thoái biến matrix ngoại bào
– Bám bạch cầu đơn nhân 
– Sản phẩm Oxy gốc tự do
– PAI-1 và thrombogenesis
– Tăng sinh nội mạc
– Co mạch
• Tăng bradykinin dẫn đến tăng
– Hoạt động chống oxy hóa
– Hoạt động chống tái cấu trúc
– Phóng thích eNOS
– Chống bám bạch cầu đơn nhân
– Bảo tồn chức năng nội mạc
– t-PA và fibrinolysis
– Giãn mạch
Roberto Ferrari European Heart Journal Supplements (2008) 10 (Supplement G), G13–G20
BRADYKININ – Chuyển hóa
6
Bradykinin
Endothelial cells
Vasodilation (NO)
Increase in transcapillare
Glucose transport
Mucles cells
Adipose cells
Translocation of GLUT 4
β-cells
Facilitation
of insulin
release
Myocardium
Translocation of GLUT 4
(and GLUT 1 ?)
HOPE, EUROPA, PEACE: Reduction in all-cause 
mortality
8.97.8Total
8.17.2PEACE
6.96.1EUROPA
12.210.4HOPE
PlaceboACEI
Events (%)
Favors 
ACEI
Favors 
placebo
Odds ratio (95% CI)
Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8.
0.6 1.0 1.4
0.87 (0.79 - 0.94)
P<0.0004
(N = 29,805
ƯCMC Ở BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO
TỬ VONG CHUNG
ACEIs sau NMCT có rối loạn chức năng thất trái hoặc 
Suy Tim
AIRE Study Investigators. Lancet. 1993;342:821-8.
Køber L et al. N Engl J Med. 1995;333:1670-6.
SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.
SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992;327:685-91.
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 1992;327:669-77.
AIRE
TRACE
SOLVD
(Treatment)
SAVE
0.002
0.001
0.0036
0.019
0 5 10 15 20 25
Risk reduction in total 
mortality (%)
P
30
SOLVD
(Prevention) 0.30
27%
22%
8%
16%
19%
ACEI so với Placebo:
Đột Qụy 28%
Bệnh Mạch Vành: 20%
Các Biến Cố TM chính: 22%
Suy Tim: 18% 
Tử Vong TM: 20% 
Tử Vong Chung: 12% 
BPLTTC Lancet 2003
Second cycle of overview analyses
ACEIs so với Placebo
Second cycle of overview analyses
BPLTTC Lancet 2003
Second cycle of overview analyses
ARBs so với Placebo
CORONARY HEART DISEASE: ACE-I and ARB
-8 -6 -4 -2 0 2 4
0.25
0.5
1.0
2.0
LIFE
VALUE
SCOPE ALLHAT
(D arm)
JMIC-B
STOP-2
(D/BB arm)ALLHAT 
(CA arm)
ANBP2
CAPPP
UKPDS
STOP-2 
(CA arm)
RENAAL
DIAB-HYCAR
ABCD (H)
SCAT
PEACE
EUROPA
PROGRESS
PART2
IDNT 
(plac arm)
IDNT 
(CA arm)
ACE-I vs. ARB: p=0.01
Difference in achieved SBP reduction (mmHg)
O
d
d
s
 R
a
ti
o
ARB trials
ACE-I trials
BPLTTC J Hypertension 2007; 25, 951-8
Beyond BP lowering effect !
Meta-regression-CHD
ƯCMC Giảm Tử Vong Trong THA Còn Chẹn AII thì không: 
EHJ 2012: Phân tích gộp 158 998 bệnh nhân THA
Laura C. van V. et al European Heart Journal Advance Access published April 17, 2012
P=0.004
0.90 (0.84-0.97)
N= 76 615
P= 0.683
0.99 (0.94-1.04)
N=82 383
ƯCMC & Chẹn A II Trong Bảo Vệ Thận
Ức Chế RAAS Bảo Vệ Thận Ở Bệnh Nhân Đái Tháo Đường
Ruggenenti, P. et al. Nat. Rev. Nephrol. 6, 319–330 (2010)
Bệnh Thận Giai Đoạn Cuối: AECI & ARB 
• Mois và cs phân tích 1842 bn thẩm phân máu trong nghiên cứu USRDS Wave 
đã xác định ƯCMC là gắn liền với giảm 30% nguy cơ mất chức năng thận hiện
còn lúc 1 năm *
• Suzuki và cs nghiên cứu 366 bn thẩm phân máu được ngẫu nhiên dùng các
chẹn thụ thể TT AII vs các nhóm khác, sau 36 tháng ghi nhận chẹn TT AII giảm
các biến cố TM không tử vong nhưng không khác biệt TV chung***
*J Am Soc Nephrol. 2000; 11:556–564. ** Am J Kidney Dis. 2008;52:501–506
N Engl J Med 2011;364:907-917
Thử nghiệm ROADMAP (Olmesartan for
the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes)
Olmesartan
40 mg/d
Placebo
control
3.2 years 3.2 years# of CV deaths
(prespecified endpoint)
n = 2200 n = 2200
2
4
6
8
10
12
14
16
Olmesartan Placebo
Olmesartan:
(95% CI = 1.55 – 16.11) 
P = .005 
5 fold risk CV death
Despite lower BP in 
the olmesartan group
-7/4 mmHg
Giảm 23% albumine 
niệu
HR 0.77 (95% CI, 
0.63–0.94) P=0.01
Dự Phòng Khởi Phát Microalbumine
ƯCMC vs Chẹn AII Giảm TV ở bn có Bệnh Thận Mạn
Strippoli BMJ 2004; 329:828-831
CHI PHÍ-HIỆU QỦA
Chi phí & hiệu qủa giữa ƯCMC và Chẹn TTAII như thế nào?
Hầu hết các chẹn TT AII là đắt hơn ƯCMC 
nhiều, vì vậy nó được xem như thuốc để dành
tốt nhất ở bệnh nhân không dung nạp ƯCMC 
do ho
J M Ritter BMJ 2011;342:d1673 doi: 10.1136/bmj.d1673
AN TOÀN VÀ DUNG NẠP: ACEi vs. ARBs
• Cả hai đều dung nạp tốt. Tác dụng phụ chung
gồm17: 
– Hạ áp, phù mạch, có thể tăng creatinin máu, tăng kali máu
– ACEi có thể gây ho khan (ONTARGET ACEIs 4.2 % vs. ARB 1.1%)
Ho do những nguyên nhân khác (e.g. Suy tim) phải được xem xét trước khi
ngừng ACEi
• Cả ACEi và ARBs có chức năng bảo vệ thận và không
chống chỉ định chỉ do tăng creatinine máu
• Cả hai chống chỉ định ở phụ nữ có thai và mẹ
đang cho bú
24
Các khuyến cáo hiện nay nói về chỉ 
định ACEIs và ARBs
THỰC HÀNH LÂM SÀNG
ƯCMC là MỘT trong các thuốc hàng đầu trong các khuyến 
cáo THA và ĐTĐ hiện hành, nền tảng trong phối hợp thuốc
- ESC 2013 - NICE 2011, 2013. ASH/ISH 2014
- ACCF/AHA 2013 - CHEP 2014, ADA 2014, VSH 2014
CHEP 2014: Diabetes and Hypertension : Combining an ACEi and a 
DHP-CCB is recommended (Grade A)*
*2014 Canadian Hypertension Education Program Recommendations
Khuyến Cáo Điều Trị Suy Tim:
ESC 2012. AHA/ACC 2013: HFrEF. ACEIs & ARBs
Khuyến Cáo Nhóm Mức
ACEIs được khuyến cáo trong kết hợp chẹn bêta cho tất cả
bệnh nhân với EF ≤40% để giảm nguy cơ Suy Tim nhập viện và
TV sớm.
I A
ARB được khuyến cáo để giảm nguy cơ Suy Tim nhập viện và TV 
sớm ở bệnh nhân với EF ≤40% khi không dung nạp ACE do ho 
(bệnh nhân cũng đã điều trị chẹn beta và kháng aldosterone).
I A
ARB được khuyến cáo để giảm nguy cơ Suy Tim nhập viện và TV 
sớm ở bệnh nhân với EF ≤40% và có triệu chứng (NYHA II–IV) 
mặc dầu đã điều trị với ACEI và chẹn beta và không thể dung 
nạp kháng aldosterone.
I A
European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847
ỨCMC TRONG KHUYẾN CÁO ACC/AHA 2014 HỘI 
CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ST KHÔNG CHÊNH
Chẹn RAAS Trong Bệnh Mạch Vành Mạn Theo 
Khuyến Cáo Hoa Kỳ 2012/2014 và ESC 2013
• Class I
• 1. ACE inhibitors should be prescribed in all patients with SIHD who also have 
hypertension, diabetes mellitus, LV ejection fraction 40% or less, or chronic kidney 
disease, unless contraindicated.113–116,120 (Level of Evidence: A)
• 2. Angiotensin-receptor blockers are recommended for patients with SIHD who have 
hypertension, diabetes mellitus, LV systolic dysfunction, or chronic kidney disease 
and have indications for, but are intolerant of, ACE inhibitors.272–274 (Level of 
Evidence: A)
• Class IIa
• 1. Treatment with an ACE inhibitor is reasonable in patients with both SIHD and other 
vascular disease.275,276 (Level of Evidence: B)
• 2. It is reasonable to use angiotensin-receptor blockers in other patients who are ACE 
inhibitor intolerant.277 (Level of Evidence: C)
AHA/ACC guidelines for secondary CVD 
prevention—2006 Update: ACEI and ARB
• Use indefinitely in all patients 
with LVEF ≤40% and in those 
with HTN, T2DM, or chronic 
kidney disease unless 
contraindicated
– LOE I (A)
• Consider in all other 
(high-risk) patients 
– LOE I (B)
• Use in ACEI-intolerant 
patients with HF and in 
post-MI patients with 
LVEF ≤40% 
– LOE I (A) 
• Consider in other 
ACEI-intolerant patients 
– LOE I (B)
Smith SC Jr et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47:2130-9.LOE = level of evidence
ACEI ARB
A/A C Khuyến cáo dự phòng BTM thứ
phát Cập Nhật 2011: ACEI và ARB
J. A . Coll. Cardiol. published online Nov 3, 011
• Use of ARBs + ACEIs is not well 
established in those with systolic HF
- LOE II (B)
• ƯCMC có CHỈ ĐỊNH HÀNG ĐẦU không dung 
nạp dùng chẹn thụ thể A II
• Bất lợi của Ức Chế Men Chuyển là tác dụng
phụ gây ho đặc biệt ở người châu Á*
• Vậy có ỨCMC nào ít gây ho ở người châu Á?
*Venkataraman R, Am. J. Cardiol. 94(7), 977–980 (2004).Woo J, Chan TY. Br. J. Clin. Pract. 45(3), 178–180 (1991)
So sánh tỷ lệ ho và hiệu qủa hạ áp của
các ƯCMC
Imidapril
Sasaguri M et al Bio & Thera. 1996;30, 923
Kết Luận: 
• Điều chỉnh RAAS là nền tảng trong điều trị & ngăn ngừa chuổi bệnh 
lý Tim Mạch và Thận
• ƯCMC có chứng cứ giảm TV chung và TV tim mạch, giảm các biến cố 
TM chính, bảo vệ tim, não, thận, 
• Chẹn TTA II không giảm tỷ lệ TV chung và TV tim mạch, hiệu qủa trên 
bệnh mạch vành còn hạn chế, có hiệu qủa giảm đột quỵ, suy tim và 
bảo vệ thận, tính dung nạp tốt hơn ƯCMC nhưng giá đắt
• Các khuyến cáo: ƯCMC chỉ định hàng đầu trong Chuổi Bệnh Lý Tim 
mạch và Thận, khi không dung nạp dùng chẹn TT A II
• Cần chú ý chọn ƯCMC có tính hiệu qủa cao, ít gây ho đặc biệt ở 
người Châu Á trong thực hành lâm sàng