Tổng quan dị ứng thuốc nghiên cứu vai trò HLA-B alleles kết hợp với tổn thương da nặng do thuốc

CHU CHI HIEU. 
TT DỊ ỨNG MDLS- BV BẠCH MAI 
10. 9 .2016 
TỔNG QUAN DỊ ỨNG THUỐC 
NGHIÊN CỨU VAI TRÒ HLA-B alleles KẾT HỢP VỚI TỔN 
THƯƠNG DA NẶNG DO THUỐC 
Đại hội Tim mạch Toàn quốc 2016 
 TỔNG QUAN 
Cơ chế MD – di truyền 
HLA B và tổn thương da nặng do CBZ 
HLA B và tổn thương da nặng do ALLOPURINOL 
NỘI DUNG BÁO CÁO 
Phân loại ADRs 
Phản ứng Type A 
• Độc tính – suy gan với liều 
acetaminophen 
• Tác dụng không mong muốn- buồn ngủ do 
kháng H1 
• Tác dụng thứ phát- Kháng sinh gây IC 
• Tương tác thuốc- theophylline tăng độc tính 
khi phối hợp erythromycin 
Phân loại ADRs 
Phản ứng Type B 
• Không dung nạp – với aspirin 
• Phản ứng đặc ứng- thiếu máu do dùng 
thuốc oxy hóa khi thiếu hụt G6PD 
• Phản ứng Quá mẫn (miễn dịch) – SPV 
do penicillin 
• Giả dị ứng (không do miễn dịch) phản 
ứng với thuốc cản quang 
Revised Gell and Coombs classification of drug reactions 
Med Clin N Am 94 (2010) 645–664 
Med Clin N Am 94 (2010) 711–725 
Phân loại trên lâm sàng SJS-TEN 
 Nghi nhận 2 đỏ da thường gặp trong SJS-TEN: dát và bia bắn 
không điển hình và hoại tử toàn bộ biểu bì ( hoặc bong tách) 
Tỷ lệ tử vong 
Hồng ban đa 
dạng (EMM) 
< 10 Khu vực 
(acral) 
0% Tăng (hình bia bắn điển hình 
Hoặc không điển hình) 
Trên diện rộng < 10 SJS 
10% 
Bia bắn phẳng không điển 
 hình Hoặc giộp trên dát 
Trên diện rộng 
10-29 10-30% Overlap 
SJS-TEN 
Bia bắn phẳng không điển 
hình Hoặc giộp trên dát 
Trên diện rộng 
> 30 30+% TEN có 
chấm 
Bia bắn phẳng không điển 
hình Hoặc giộp trên dát 
Tổn thương không riêng 
rẽ, vùng đỏ da rộng 
Trên diện rộng 
> 10 30+% 
TEN không 
có chấm 
Bastuji-Garin S, . and Roujeau J-C. Arch Dermatol 1993; 129:92-96. 
PHÂN BIÊT SJS- TEN với DRESS 
Thể 
SCAR 
Đặc điểm 
chính 
Biểu hiện 
Lâm sàng 
Tổn thương nội tạng Tỷ lệ tử vong 
Gan Phổi Thận 
SJS Niêm mạc 
mb + 
Sốt, 
TT da nhẹ 
+ ++ + 5% 
Tổn thương 
gan rõ 
Trước thận 
TEN Hoại tủ 
thượng bì 
Tổn thương 
Nội tạng 
30-40% 
~10% 
DRESS Sốt, 
Tổn thương 
da, nội tạng 
+++ 
Tổn thương 
 gan rõ 
~ 50% 
++ ++ 10% Kích hoạt 
Lym 
 Tổn thương 
Thận kẽ 
+ nhiều 
hệ thống 
SJS-TEN: ban điển hình (toàn thân) và tổn thương niêm mạc 
 DRESS: ban không đặc hiệu, nhưng chủ yếu có tổn thương nội tạng 
SJS/overlap SJS-TEN 
Tiên lượng 
Các yếu tố tiên lượng Cho điểm Tổng điểm Tỷ lệ tử vong(%) 
Tuổi >/= 40 tuổi Có =1. không = 0 0-1 3.2 
Bệnh ác tính có Có =1. không = 0 2 12.1 
Diện tích da tổn thương >/= 10% Có =1. không = 0 3 35.8 
Mạch nhanh >/= 120/ph Có =1. không = 0 4 58.3 
 Urea máu >10 mmol/l Có =1. không = 0 >5 90 
Glucose máu >14 mmol/l Có =1. không = 0 
Bicarbonate máu <20 mmol/l Có =1. không = 0 
SCORTEN # 7 
Harr and French Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:39 
SCAR study 1989-1995 
EuroSCAR study 1996-2001 
RegiSCAR study 2002-200 
V-SCAR 2016 
Carbamazepine -induced toxic epidermal necrolysis 
Cột mốc lịch sử trong nghiên cứu SJS / TEN 
1998 Viard I, et al. Inhibition of Toxic Epidermal Necrolysis by Blockade of CD95 by IVIG 
Adapt from Jean-Claude Roujeau, Dermatologica Sinica, 2013 
Mô hình phản ứng với thuốc nghi ngờ 
SJS/TEN 
Mô hình phản ứng với thuốc nghi ngờ 
 THUỐC 
 CẤU TRÚC 
 CHUYỂN HóA(CYP) 
 Bệnh căn MD(HLA) 
Gây độc TB 
T cells 
 APCs 
 HLA- 
 B*1502 
carbamazepine 
T cells 
 APCs 
 HLA- 
 B*5801 
allopurinol 
T cells 
Flucloxacillin 
 APCs 
 HLA- 
 B*5701 
Abacavir 
T cells 
 APCs 
 HLA-B*1301 
Dapsone 
Vai trò của HLA trong hội chứng quá mẫn với thuốc: 
Giới hạn –HLA 
HLA-proteins có ái lực khác nhau với phức hợp thuốc/peptide. 
Cấu trúc hoá học thuốc chống động kinh 
Aromatic liên quan SJS/TEN 
Oxcarbazepine 
 Levetiracetam 
Pan et al., Current Immunology Reviews, 2014 
“không - aromatic” 
Trường hợp SJS: 47 tuổi 
 CARBAMAZEPIN 200mg 
Đau TK sinh ba 
Bọng nước 
H
ộ
i c
h
ứ
n
g 
St
ev
en
s 
Jo
h
n
so
n
Loét niêm mạc 
ĐỘNG KINH 
Dự phòng dính kết mạc 
At-risk medications and recommendations for identifying causal 
medications in SJS and TEN 
Drugs with a high risk to induce SJS/TEN11 
Their use should be carefully determined and they 
should be suspected promptly. 
• Allopurinol 
• Carbamazepine 
• Co-trimoxazole (and other anti-
infective sulfonamides and 
sulfasalazine) 
• Lamotrigine 
Nevirapine 
NSAIDs (oxicamtype; ie, 
meloxicam) Phenobarbital 
Phenytoin 
Drugs with a moderate (significant but 
substantially lower) risk for SJS/TEN 
• Cephalosporines 
• Macrolides 
• Quinolones 
• Tetracyclines 
• NSAIDs (acetic acid type; ie, 
diclofenac) 
EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128(1):35-44 
 Carbamazepine: Tỷ lệ HLA-B*1502 
HLA-B*1502 kết hợp CBZ-SJS/TEN, NHƯNG KHÔNG DRESS/MPE 
người Hán TQ. 
J Dermatology Science, 2014 
. 
Nghiên cứu tiến cứu, sàng lọc HLA-B*1502 in tại Đài Loan. 
Tuyển 4855 người 
Định gen HLA-B*1502 trước khi kê carbamazepine 
367 (7.7%) HLA-B*1502 (+), thay thuốc 
Không có SJS/TEN 
Xác định đối tượng mang HLA-B*1502 allele và loại bỏ CBZ làm -> 
giảm tỷ lệ SJS–TEN do CBZ. 
Lợi ích kinh tế 
Risk factors for AHS 
Stamp, L. K. et al. (2015) Allopurinol hypersensitivity: investigating the cause and minimizing the risk 
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2015.132 
PNAS 102(11): 4134 – 4139 , 2005. 
SCAR (51)= SJS/TEN(21) ; DRESS (30) 
A total of 22 patients comprised 13 SJS/TEN 
(59.1%), Overlap 1 (4.5%) and 8 HSS/DRESS 
(36.4%) were genotyped. Out of 22 individuals, 21 
(95.9%) patients were positive for HLA-B*5801. 
Results 
1. Khuyến cáo không ngừng điều trị ở bệnh nhân đã dung nạp 
tốt CBZ. 
2. Bệnh nhân thuộc nhóm người có nguy cơ di truyền đe doạ, cần sàng lọc 
yếu tố HLA-B*1502 trước khi bắt đầu điều trị CBZ. 
3. Dán nhãn và sử dụng đúng CBZ. 
TRƯỜNG HỢP LS 
• “Bệnh nhân nữ , 38 tuổi, chẩn đoán SJS” 
• Sốt , đau họng : uống Amoxil 
• Tiền sử dùng thuốc: 
• Carbamazepine (Tegretol) 3tuần 
• Nguyên nhân? Carbamazepine? 
39tuổi, nữ, chẩn đoán 
 SJS do carbamazepine. 2/ 2014 
FDAGuidelines 
“PATIENTS WITH ANCESTRY IN GENETICALLY 
AT-RISK POPULATIONS SHOULD BE 
SCREENED FOR THE PRESENCE OF HLA-
B*1502 PRIOR TO INITIATING TREATMENT 
WITH CARBAMAZEPINE.” 
39 tuổi, nữ , chẩn đoán SJS do 
carbamazepine. 2/ 2014 
39 tuổi, nữ , chẩn đoán SJS do 
carbamazepine. 2/ 2014 
Test HLA dương tính: 
• Hỗ trợ chẩn đoán 
• xác định thuốc nghi ngờ 
• có giá trị tham vấn di truyền gia đình 
Anh trai 
- Điều trị Carbamazepine từ 3 năm 
- Dung nạp thuốc 
- Test HLA-B*15:02 
HLA-B*15:02 DƯƠNG TÍNH 
Chuyện gì xẩy ra? 
NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 
Mục đích / cách tiếp cận 
• Cơ chế bệnh lý (di truyền, miễn dịch) 
• Case registries, e.g. International 
RegiSCAR-project 
• Kết quả (sống sót, di chứng, điều trị) 
o Cohort studies, e.g. International 
o RegiSCAR-project 
o VSCAR 
VSCAR- NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ 
 Shuen-Iu Hung 
 Ren-Yo Pan 
 Yun-Ting Chen 
 See-Wen Chen 
 Kathy Chang 
RegiSCAR 
Maja Mockenhaupt 
Jean-Claude Roujeau 
Laurence Allanore 
Sabine Le Gouvello 
Teresa Bellon 
Sylvia Kardaun 
Rannakoe J Lehloenya 
Gail Todd 
 Academia Sinica, 
 Taiwan 
 Yuan-Tsong Chen 
 Chu-Yu Wei 
 Sally Lin 
 Tai-Ming Ko 
SEA-SCAR 
Thirumoorthy 
Thamotharampillai 
Lee Haur Yueh 
Choon Siew Eng 
Francisca DC Roa 
20 
Thank you