Phối hợp thuốc tối ưu trong điều trị tăng huyết áp theo khuyến cáo hiện hành - Đặng Văn Phước

iazide: 
cần xem xét liều thấp 
spironolactone hoặc 
thiazide liều cao hơn 
NICE guidelines 2011 
NICE Hypertension Guideline CG127 (2011) 
Tại sao CCB được ưu tiên hơn lợi tiểu? 
CCB (thường là amlodipine) là lựa chọn kết hợp hiệu quả trong 
điều trị tăng huyết áp trừ khi bệnh nhân đã có suy tim hoặc có 
nguy cơ cao mắc suy tim – bệnh nhân lớn tuổi ≥75tuổi; 
CCB trung tính, không ảnh hưởng đến chuyển hóa – dễ sử 
dụng; 
CCB hiệu qủa tốt đối với huyết áp dao động và huyết áp dao 
động là yếu tố tiên đoán độc lập cho kết cục lâm sàng, đặc biệt 
là đột quỵ; 
Bước 2 điều trị THA (NICE), phối hợp đôi A + C vượt trội hơn 
phối hợp đôi A + D trong việc phòng ngừa các kết cục lâm sàng. 
28 
ACCOMPLISH (n=11,506): Phối hợp thuốc chẹn RAAS 
với Amlodipine có hiệu quả ngừa biến cố tim mạch 
tốt hơn phối hợp thuốc chẹn RAAS +HCTZ 
0.16 
0.12 
0.08 
0.04 T
ầ
n
 s
u
ấ
t 
d
ồ
n
 b
iế
n
 c
ố
0 182 366 547 731 912 1,096 1,277 
Thời gian đến biến cố chết/ biến chứng đầu tiên (ngày) 
Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:241728 
Benazepril/amlodipine (552 bnhân có biến cố: 9.6%) 
Benazepril/HCTZ (679 bệnh nhân có biến cố: 11.8%) 
HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001 
20% 
Giảm nguy cơ 
tương đối 
CV = cardiovascular; HCTZ = hydrochlorothiazide; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system 
ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic 
Hypertension 
29 
Diuretic ARB 
CCB ACE-I 
ESH/ESC 2013: recommendations 
for dual and triple combination therapy 
ESH/ESC. J Hypertens 2013, 31:1281–1357 
The combination of two 
antagonists of the RAAS is not 
recommended and should be 
discouraged 
preferred combinations 
not recommended combination 
ACE-I, ACE inhibitor 
ARB, Angiotensin receptor blocker 
CCB, Calcium channel blocker 
Identical with JNC 8! 
CCB Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
+ Diuretic 
Algorithm of antihypertensive drug treatment 
ASH/ISH 2013 (endorsed by APSH) 
RAS-Blocker 
RAS-Blocker 
+ Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
<55 or 
<60 years 
≥55 or ≥60 
years 
1. Step A C oder D 
2. Step A + C or D 
3. Step A + C + D 
not C + D 
BHS 2011, ASH/ISH 2013 
CCB Diuretic 
Diuretic 
+ CCB 
RAS-Blocker 
+ CCB 
+ Diuretic 
Algorithm of antihypertensive drug treatment 
ASH/ISH 2013, ESH/ESC 2013, JNC 8 2013 
RAS-Blocker 
RAS-Blocker 
+ Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
 ESH/ESC 2013 
JNC 8 2013 
Đơn trị liệu và phối hợp thuốc điều trị THA theo 
hướng dẫn của ESH/ESC năm 2013 
THA nhẹ 
Nguy co TM thấp-vừa 
Đơn trị 
Có dấu hiệu THA cao 
Nguy cơ TM cao- rất cao 
Tăng liều tối đa 
phối hợp đôi 
Thêm thuốc thứ 3 
Tăng liều tối đa 
đơn trị 
Chuyển sang 
phối hợp 2 thuốc 
Phối hợp 3 thuốc 
liều tối đa 
Phối hợp 2 thuốc 
Tăng liều tối đa 
thuốc đang điều 
trị 
Chuyển qua 
thuốc nhóm 
khác 
Lựa chọn giữa 
Chuyển phối hợp 
đôi khác 
Nên chuyển liệu pháp tích cực hơn bất cứ khi nào 
HAMT chưa đạt 
Tỷ lệ tuân thủ với thuốc điều trị tăng huyết áp 
sau 1 năm - Số liệu của Anh (n = 5,505,875) 
Source: UK GPRDS Database 2005 
G
ắ
n
 k
ế
t 
v
ớ
i 
đ
iề
u
 t
rị
s
a
u
 1
 n
ă
m
 (
%
) 
Tỷ lệ bệnh nhân ngưng thuốc điều trị THA 
trong thực hành lâm sàng (N=631,579) 
0.5 0.7 0.9 
Referent 
0.43 (0.39–0.49) 
0.79 (0.72–0.88) 
0.69 (0.63–0.76) 
0.78 (0.65–0.93) 
0.58 (0.53–0.63) 
Diuretic 
ARB 
β-blocker 
CCB 
α-blocker 
ACEI 
Odds ratio for persistence 
Favors persistence Favors discontinuation 
0.3 
Elliott W. J Clin Hypertens. 2007;9:A210. 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
12 
5.1** 
10.7 
1.0** 
7.2 
Pa
ti
en
ts
 (
%
) 
w
it
h
 d
ru
g-
re
la
te
d
ad
ve
rs
e 
ev
en
ts
0
2
4
6
8
10
12
1.5* 
3.8 
Pa
ti
en
ts
 (
%
) 
Withdrawal from 
study due to AEs 
Patients 
with ≥1 AE 
Patients 
with dry cough 
*p=0.01, **p<0.001 vs lisinopril 20 mg 
¶Intent-to-treat population; AE = adverse events 
PREVAIL = blood Pressure REduction and 
tolerability of VAlsartan In comparison with Lisinopril 
Patients with mild-to-severe hypertension: 16 weeks’ treatment (PREVAIL Study) 
Valsartan 160 mg (n=604) 
Lisinopril 20 mg (n=609) 
Malacco et al. Clin Ther 2004;26:855–65 
Dung nạp với Valsartan so với điều trị Lisinopril 
12 
Nghiên cứu ARB ƯCMC Năm xuất 
bản 
Theo dõi 
(năm) 
Bệnh 
nhân 
(ARB) 
Bệnh 
nhân 
(ACE-I) 
ELITE1 Losartan 
50 mg 
Captopril 
3 x 50 mg 
1997 1 352 370 
ELITE-II2 Losartan 
50 mg 
Captopril 
3 x 50 mg 
2000 1,5 1578 1574 
OPTIMAAL3 Losartan 
50 mg 
Captopril 
3 x 50 mg 
2002 2,7 2744 2733 
VALIANT4 Valsartan 
2 x 160 mg 
Captopril 
3 x 50 mg 
2003 2,1 4909 4909 
DETAIL5 Telmisartan 
80 mg 
Enalapril 
20 mg 
2004 5 120 130 
ONTARGET6 Telmisartan 
80 mg 
Ramipril 
10 mg 
2008 4,7 8542 8576 
1Pitt et al., Lancet 349: 747, 1997 
2Pitt et al., Lancet 355:1582, 2000. 
3Dickstein et al., Lancet 360, 752, 2002 
4Pfeffer et al., N Engl J Med 349:1893, 2003 
5Barnett et al., N Engl J Med 351:1952, 2004 
6Yusuf et al., N Engl J Med 358:1547, 2008 
Reboldi et al., J Hypertens 26: 1282, 2008 
18.245 18.290 
n=36.535 
Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh: 
ƯC thụ thể - ƯCMC 
Nguy cơ đái tháo đường ít nhất khi dùng ARB 
Phân tích gộp số liệu của 22 TNLS (143.153 
bệnh nhân) 
(Elliott WJ, Meyer PM. Lancet 2007; 369: 201-207) 
 ƯCMC 
ƯCTT 
Ho 10-15 % 
Phù mạch  
Đột quỵ  
ĐTĐ mới mắc () 
Tuân thủ điều trị  
Không gây ho 
Phù mạch  
Đột quỵ  
ĐTĐ mới mắc  
Tuân thủ điều trị  
ARB CCB 
Phối hợp đôi tối ưu cho điều trị tăng huyết áp 
n=69 n=140 n=64 n=15 
Phối hợp amlodipine-valsartan: Hạ áp hiệu quả ở 
tất cả các mức độ tăng huyết áp 
−50 
0 
−10 
−20 
−30 
Thay đổi trung bình của HATThu (mmHg) 
−40 
−20 
THA nhẹ1 THA nặng2 
HATThu 
 ≥180 mmHg2 THA vừa1 
−30 
−36 
−43 
Mức hạ 
HATTr –17 –18 –29 –26 
(mmHg) 
1Data from Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:355–64 (Dose 10/160 mg) 
2Data from Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:279–89 (Dose 5–10/160 mg) THA = tăng huyết áp 
−17.6−17.5−17.4−17.7−18.4
−17.6
−22.1
−19.5
−21.3
−24.3
−21.0
−20.0
 Tất cả Ức chế b UC calci UC thụ thể UCMC Lợi tiểu 
Các thuốc hạ áp trước nghiên cứu 
T
h
a
y
 đ
ổ
i 
H
A
T
T
h
u
 s
a
u
 8
 t
u
ầ
n
 đ
ổ
i 
th
u
ố
c
(m
m
H
g
) 
Baseline BP: 150/91 mmHg 
Randomized, double-blind, multinational parallel-group, 
16-week study 
Phối hợp amlodipine-valsartan cho hiệu quả hạ áp tốt 
hơn ở bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu 
Amlodipine/Valsartan 10/160 mg 
Amlodipine/Valsartan 5/160 mg 
 n= 440 449 76 55 53 70 175 175 92 105 41 39 
0 
–5 
–10 
–15 
–20 
–25 
Allemann et al. J Clin Hypertens 2008 (In press) 
Copyright © 2008, with permission from Blackwell Publishing 
Phối hợp 3 thuốc trong điều trị tăng huyết áp 
ARB 
CCB Diuretic 
Aged <55yrs 
Aged ≥55yrs 
or Black AC 
Step 1 A C* 
A + C* 
A + C + D 
A + C* + D + Further Diuretic+ 
Consider specialist Advice 
Step 2 
Step 3 
Step 4 
Resistant 
 Hypertension 
A = ACEi or ARB 
C = CCB 
D = Thiazide-like 
diuretic 
C* = CCB preferred 
but D is an alternative 
in people intolerant of 
C or at high risk of 
heart failure 
Further Diuretic: 
Consider low dose 
spironolactine or 
higher dose thiazide 
Phối hợp 3 thuốc hạ áp cho bệnh nhân THA nặng 
hoặc bệnh nhân dùng phối hợp đôi chưa đạt HAMT 
Phối hợp 3 thuốc Amlodipine/Valsartan/HCTZ 
hạ huyết áp tâm thu tốt hơn điều trị phối hợp hai thuốc 
*p<0.0001 versus all other combinations 
n=583 n=568 n=559 
0 
–10 
–20 
–30 
–40 
n=561 
LS
M
 c
h
an
ge
 in
 M
SS
B
P
fr
o
m
 b
as
e
lin
e
 (
m
m
H
g)
HCTZ = hydrochlorothiazide 
LSM = least squares mean 
MSSBP = mean sitting systolic BP 
Amlodipine/ 
Valsartan/ 
HCTZ 
10/320/25 mg 
Valsartan/ 
HCTZ 
320/25 mg 
Amlodipine/ 
Valsartan 
10/320 mg 
HCTZ/ 
amlodipine 
25/10 mg 
Δ 7.6 mmHg 
Δ 6.2 mmHg 
Δ 8.2 mmHg 
Nhóm bệnh nhân điều trị (n=2,271) 
Calhoun et al. Hypertension 2009;54:32–9 
–39.7* 
–32.0 –33.5 
–31.5 
n=571 n=558 n=553 n=554 
Braun et al. Poster presented at the Congress of the German 
Society for Internal Medicine, April 2009, Wiesbaden, Germany 
148.5 
137.6 
H
u
yế
t 
áp
 t
âm
 t
h
u
 (
m
m
H
g)
150 
140 
130 
120 
110 
100 
 Amlodipine/ARB‡ Amlodipine/ARB‡ 
 not at goal + 12.5 mg HCTZ 
 (Week 8) (Week 12) 
–10.8 mmHg† 
Phối hợp 3 thuốc amlodipine-valsartan-HCTZ 
giúp bệnh nhân chưa kiểm soát với phối hợp đôi đạt HAMT 
147.4 
136.9 
 ARB‡/HCTZ ARB‡/HCTZ 
 not at goal + 5 mg amlodipine 
 (Week 8) (Week 12) 
–10.5 mmHg* 
‡ARB = angiotensin receptor blocker (valsartan) *p<0.0001 vs 
valsartan/hydrochlorothiazide ([HCTZ]; n=66); †p<0.0001 vs 
amlodipine/valsartan (n=91); Valsartan/HCTZ given at a dose of 160/25 
mg; amlodipine/valsartan given at a dose of 10/160 mg 
 Solution 
• Ignorance Educate 
• Doctors inertia/attitudes SPC 
• Patient non-adherence/adverse SPC 
reactions 
• Free combinations not effective SPC 
(poor compliance) 
• Drug cost SPC 
• Physician confusion regarding SPC 
guidelines 
• Secondary hypertension Investigate 
• True resistant hypertension SPC+¤ 
+ adding spironolactone a good choice ¤ The promise of RDN not fulfilled 
LÝ DO KHÔNG ĐẠT HAMT & CÁCH GIẢI QUYẾT 
Kết luận 
1. Hầu hết bệnh nhân cần phối hợp thuốc để đạt HAMT; 
2. Phối hợp thuốc làm giảm tác dụng ngoại ý khi dùng đơn trị; 
3. Phối hợp thuốc đạt hiệu quả cao và dung nạp tốt; 
4. Phối hợp ARB + CCB là phối hợp hợp lý nhất phù hợp cho 
hầu hết bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân nguy cơ cao  
dung nạp tốt nhất, hiệu quả hạ áp mạnh nhất, bảo vệ tim 
mạch nhiều nhất 
5. Viên phối hợp bộ 3 CCB/ ARB/HCTZ cho hiệu quả vượt 
trội so với phối hợp đôi và là thuốc chuyển đổi cho bệnh 
nhân chưa đáp ứng với phối hợp đôi; 
 49 
Xin cám ơn 
Quý đồng nghiệp 
50