Hiệu quả hạ áp của phối hợp bộ ba Perindopril/Indapamide/Amlodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao: Kết quả từ nghiên cứu Pianist

ipine trong thời gian 4 tháng. a) Huyết áp tâm thu 
giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể giai đoạn tăng huyết áp ban đầu. b) Huyết áp tâm thu giảm có ý 
nghĩa theo thời gian bất kể thuốc hạ áp trước đó. Số liệu biểu thị dạng trung bình và độ lệch chuẩn. 
Thống kê có ý nghĩa khi p<0.05. *p<0.05. Giai đoạn tăng huyết áp định nghĩa theo hướng dẫn về tăng 
huyết áp năm 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu. [11] 
3.2.Theo dõi huyết áp lưu động 
Trong phân tích dưới nhóm gồm 104 bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động (hình 3), huyết áp 24 
giờ trung bình giảm sau 4 tháng điều trị từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 mmHg đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 
mmHg (p< 0.0001) và tần số tim từ 73.2 ± 9.9 đến 71.1 ± 8.5 lần/phút (p=0.03). 72.1% bệnh nhân đạt 
mục tiêu huyết áp 24 giờ. Huyết áp và tần số tim ngày và đêm giảm có ý nghĩa thống kê: tương ứng 
79.8% và 51% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) 
giảm có ý nghĩa với HATT từ 69.5 ± 24.9 xuống 21.7 ± 18.7% (giảm 47.8 ± 27.6%; p < 0.0001) và với 
HATTr từ 42.2 ± 31.3 xuống 11.9 ± 14.8% (giảm 30.4 ± 29.6%, p < 0.0001). Tải huyết áp (blood 
pressure load) cũng thay đổi có ý nghĩa: giảm từ 340.6 ± 289.5 đến 56.0 ± 63.0 mmHg.h (giảm 284.6 ± 
280.4 mmHg.h; p < 0.0001) với HATT; từ 125.9 ± 168.8 đến 19.7 ± 27.3 mmHg.h với HATTr (giảm 
106.2 ± 159.6 mmHg.h; p < 0.0001). 
Hình 2. Huyết áp tại phòng khám đạt mục tiêu sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc 
perindopril/indapamide/amlodipine. 
Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/ indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. 66 – 91% 
bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp tùy thuộc vào điều trị trước đó. Huyết áp mục tiêu tại phòng khám là 
HATT/HATTr < 140/90 mmHg, trừ bệnh nhân có đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch 
máu ngoại biên, bệnh mạch vàng, bệnh mạch máu não, và/hoặc bệnh thận mạn có mục tiêu 
HATT/HATTr 130-139/80-85 mmHg. 
Khi phân tích thêm dựa vào giai đoạn THA, HA trung bình 24 giờ giảm 18.7 ± 10.0/5.0 ± 12.6 mmHg 
trong nhóm THA giai đoạn 1 so với trị số ban đầu 141.2 ± 6.0/77.7 ± 12.7 mmHg (n=19, p=0.02); giảm 
24.9 ± 12.2/9.2 ± 10.4 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 2 so với trị số ban đầu 146.4 ± 11.3/81.6 ± 10.5 
mmHg (n=64; p < 0.0001); giảm 30.0 ± 21.5/13.2 ± 11.7 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 3 so với ban 
đầu 155.9 ± 20.7/87.6 ± 13.8 (n=21, p=0.0003). Tần số tim giảm trung bình 3.6 ± 6.9 lần/phút so với ban 
đầu 74.1 ± 8.6 (p=0.03), 2.7 ± 11.0 lần/phút so với ban đầu 73.5 ± 10.1 (p=0.04), 1.0 ± 12.9 lần/phút so 
với ban đầu 71.6 ± 10.6 (p=0.7) tương ứng với từng nhóm THA giai đoạn 1, 2, 3. Mục tiêu huyết áp 24 
giờ đạt được khoảng 79.0, 75.0 và 57.1% bệnh nhân trong từng nhóm giai đoạn 1, 2, 3 theo thứ tự. 
Hình 3. Huyết áp lưu động khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.Bệnh 
nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. huyết áp lưu động 
được đo lúc nhận bệnh và sau 4 tháng điều trị trên 104 bệnh nhân. 
a.Thay đổi huyết áp tâm thu 24 giờ, ngày và đêm có ý nghĩa thống kê. Số liệu thể hiện dạng trung bình 
và độ lệch chuẩn, thống kê có ý nghĩa với p<0.05. 
b.Huyết áp ban ngày kiểm soát trên 79.8% bệnh nhân. 51% kiếm soát được huyết áp ban đêm. Kiểm 
soát huyết áp khi HATT/HATTr < 130/80 mmHg với HA 24 giờ, < 135/85 mmHg với HA ban ngày, < 
120/70 mmHg với HA ban đêm. 
3.3.Chỉ số xét nghiệm 
Natri và kali thay đổi trung bình không ý nghĩa về lâm sàng (bảng 2). Sự cải thiện các chỉ số cholesterol 
toàn phần ( - 9.5%), LDL cholesterol (-10.4%), triglycerides (- 11.5%), đường huyết đói (- 4.9%), HbA1c 
(- 0.3%), creatinine huyết thanh (- 2.3%), acid uric (- 3.5%), microalbumin niệu (- 28.0%), HDL 
cholesterol (+3.7%) và eGFR (+1.2%) đã được ghi nhận. 
3.4.Tính an toàn 
35 bệnh nhân được báo cáo với tổng số 38 biến cố bất lợi, 3 trong số đó là biến cố nghiêm trọng. Biến 
cố bất lợi thường gặp nhất là phù mắt cá chân (n=9, 0.2%), hạ huyết áp (n=6; 0.1%), ho (n=4; 0.08%), 
và chóng mặt (n=4; 0.08%). 3 biến cố bất lợi nghiêm trọng (rung nhĩ, đột quỵ và u não) xảy ra, dường 
như không liên quan đến thuốc điều trị trong nghiên cứu. 
4. Bàn luận 
Qua nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, quan sát, dựa theo thực hành hàng ngày, thời gian 4 tháng trên 
những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao và rất cao, việc kiểm soát huyết áp cải thiện đáng kể sau 4 
tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg. Trên 
những bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát đã điều trị thất bại với nhiều loại thuốc hạ áp, việc 
chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine giúp huyết áp trung bình giảm 28.3/13.8 mmHg và tỷ lệ 
kiểm soát huyết áp tổng thể chiếm 72%. Các biến cố bất lợi gồm phù, ho, và đau đầu rất hiếm gặp; 
không rối loạn nồng độ kali máu. 
Bảng 2. Thông số sinh hóa sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/ indapamide/ 
amlodipine 
Các chỉ số sinh hóa được thực hiện tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị lúc ban đầu và sau 4 tháng. 
TB: trung bình; SD: độ lệch chuẩn; Potassium: kali; Sodium: natri 
Dù nhiều khó khăn liên quan đến điều trị các đối tượng nguy cơ cao, việc giảm huyết áp có ý nghĩa 
được nhận thấy 1 tháng sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine. Do tỷ lệ cải thiện lúc 1 
tháng giúp dự đoán các biến cố tim mạch và sống còn dài hạn [24], điều này đề xuất rằng việc phối hợp 
3 thuốc trên mang lại lợi ích lâu dài đáng kể. Ngoài ra, giảm biến thiên huyết áp đáng kể cũng gợi ý khả 
năng giảm bệnh suất và tử suất lâu dài, vì sự dao động huyết áp trong ngày góp phần quan trọng gây 
tổn thương cơ quan đích và nguy cơ tim mạch [25]. 
Ngoài hiệu quả điều trị, các đặc điểm riêng của perindopril, indapamide và amlodipine góp phần gia tăng 
lợi ích về bệnh suất-tử suất[15, 26, 27]. Sự kết hợp perindopril và indapamide cho thấy cải thiện chức 
năng nội mô mạch máu và các cơ quan đích; giảm nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não [12, 13, 
17–19, 28, 29]. Sự phối hợp perindopril với amlodipine giúp cải thiện độ cứng và đàn hồi sóng động 
mạch, cũng tương tự hiệu quả lên kết cục tim mạch như đột quỵ và biến cố mạch vành [14, 30]. Sau 
cùng, không giống như các loại ƯCMC khác hoặc ƯCTT, dạng phóng thích kéo dài (SR sustained 
release) gồm perindopril kết hợp với indapamide trong nghiên cứu HYVET, viên phối hợp liều cố định 
perindopril và indapamide trong nghiên cứu ADVANCE, và phối hợp perindopril với amlodipine để hạ áp 
trong nghiên cứu ASCOT cho thấy mang lại lợi ích về tử vong có ý nghĩa thống kê [20]. Các nghiên cứu 
dài hạn cần thiết để khẳng định lại các bước tiến dự đoán trước trong việc bảo vệ các cơ quan đích và 
giảm tỷ lệ tử vong nhằm mở rộng liệu pháp phối hợp 3 thuốc này. 
Các tác động đồng thời trên hệ RAAS và quá trình lợi niệu natri được hy vọng sẽ giúp dung nạp điều trị 
tốt. Thực tế, các ảnh hưởng đối lập của 3 thuốc trên có thể nhận thấy được qua tỷ lệ các biến cố bất lợi 
thấp.Tỷ lệ phù (0.2%) thấp, phản ánh tác động đối lập của perindopril và amlodipine lên renin [31]; tỷ lệ 
ho (0.08%) thấp cho thấy ảnh hưởng đối nghịch của amlodipine trên ho do ƯCMC [32]; và nồng độ kali 
máu không thay đổi, điều này cho thấy tác động đối lập giữa indapamide và perindopril [33, 34]. Ho ít 
cũng có khả năng do perindopril được ghi nhận có tỷ lệ ho thấp [35], cũng như 63% bệnh nhân đã dùng 
ƯCMC trước đó không dễ bị ho với điều trị mới có ƯCMC. Tỷ lệ biến cố bất lợi trong nghiên cứu thấp 
cũng có thể phản ánh đặc tính gây tác dụng phụ thấp của indapamide được ghi nhận rõ ràng qua y văn. 
Khác với lợi tiểu thiazide truyền thống, indapamide được nhận thấy trung tính về chuyển hóa, có ảnh 
hưởng rất thấp lên nồng độ kali, lipid máu và đường huyết [33, 34, 36]. 
Tuy các hướng dẫn nói rõ ƯCTT có thể dùng để ức chế RAAS trong phối hợp 3 thuốc [9], một số phân 
tích tổng hợp cho rằng ƯCTT giảm tử vong không nhiều như ƯCMC [20, 37]. Phân tích gộp trên 20 
nghiên cứu về bệnh tật và tử vong tim mạch (n=158.998), ƯCMC giảm 10% tử vong do mọi nguyên 
nhân, trong khi tử vong không giảm đáng kể khi điều trị với ƯCTT [20]. Các nghiên cứu này cho thấy 
trên những bệnh nhân không chống chỉ định với ƯCMC, phối hợp 3 thuốc có ƯCMC có thể là chọn lựa 
lâu dài tốt hơn so với ƯCTT. Một phân tích dưới nhóm gần đây trên nhánh huyết áp của nghiên cứu 
ADVANCE ủng hộ cho giả thuyết trên, kết luận việc kê toa có perindopril/indapamide trên bệnh nhân 
dùng chẹn kênh canxi ban đầu giảm 28% nguy cơ tử vong chung và 12% tử vong tim mạch chính[21]. 
4.1.Hạn chế nghiên cứu 
Đây là nghiên cứu không nhóm chứng, nhãn mở kéo dài 4 tháng. Do đó, các số liệu trình bày trong tài 
liệu này nên được làm sáng tỏ bởi dữ liệu về hiệu quả mà thuốc nhóm chứng không đạt được. 
Việc hạ áp trên những bệnh nhân THA giai đoạn 3 dẫn đến huyết áp trung bình < 140/90 mmHg. Tuy 
nhiên, tỷ lệ kiểm soát huyết áp trong nhóm này chỉ đạt 46.3%. Hai nhóm số liệu được cho là trái ngược 
trên phản ánh độ lệch chuẩn lớn và những bệnh nhân trong nhóm này tạo thành nhóm khó điều trị nhất. 
Sự cải thiện các chỉ số sinh hóa ghi nhận trong nghiên cứu cần được diễn giải kĩ hơn. Thiết kế nghiên 
cứu không giúp chúng tôi phân biệt ảnh hưởng trực tiếp của thuốc lên các chỉ số sinh hóa với ảnh 
hưởng gián tiếp, vì một số ít thuốc hạ áp được dùng ảnh hưởng bất lợi đến chuyển hóa (dữ liệu không 
trình bày). 
5. Kết luận: 
Dựa trên kết quả về tính hiệu quả và an toàn hàng ngày, nghiên cứu thực hành lâm sàng ủng hộ việc 
phát triển dạng phối hợp 3 thuốc liều cố định viên duy nhất perindopril/indapamide/amlodipine. Dù 
nghiên cứu không đánh giá kết cục dài hạn, nhưng các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn về việc dùng 1 
thuốc hoặc 2 thuốc cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa của điều trị phối hợp 3 loại thuốc lên tỷ lệ tử vong và 
bệnh tật. 
Từ viết tắt 
HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương; HA: huyết áp; UCMC: ức chế men chuyển; 
UCTT: ức chế thụ thể; HCT: hydrocholorothiazde