Cập nhật phối hợp thuốc trong điều trị THA - Huỳnh Văn Minh

 Fam Physician. 2003;29:10. 3. Rahman A et al. Clinical practice guidelines: management of hypertension. 
3rd ed. Ministry of Health, Malaysia; 2008; 1-69. 4. Son PT et al. J Hum Hypertens. 2012;26:268–280. 5. Wang L et al. Clin Exp Hypertens. 2006;28:41–46. 6. Decision Resources. 
Hypertension. 2011. 
South Korea (≥140/90 mmHg)1 
Singapore (>135/85 mmHg)2 
Vietnam (>140/90 mmHg)4 
Malaysia (≥140/90 mmHg)3 
China (≥140/90 mmHg)5 
All patients Treated patients 
Japan (≥140/90 mmHg)6 
Europe (≥140/90 mmHg)6 
Tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp chưa kiểm soát, % 
United States (≥140/90 mmHg)6 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều gì? 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều thế nào là tối 
ưu? 
Average no. of antihypertensive medications 
1 2 3 4 
Trial (SBP achieved) 
Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8 
Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80–6 
ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) 
ALLHAT (138 mmHg) 
IDNT (138 mmHg) 
RENAAL (141 mmHg) 
UKPDS (144 mmHg) 
ABCD (132 mmHg) 
MDRD (132 mmHg) 
HOT (138 mmHg) 
AASK (128 mmHg) 
ACCOMPLISH* (132 mmHg) 
Initial 2-drug combination therapy 
*Interim 6-month data 
Cần phối hợp nhiều thuốc hạ HA để đạt 
mục tiêu điều trị 
Systolic 
Diastolic 
0
-5
-10
-5 
Hiệu quả phối hợp thuốc 
(119 randomized placebo controlled trials) 
P
la
ce
b
o
-s
u
b
tr
ac
te
d
B
P
 r
es
p
o
n
se
. 
m
m
H
g
Law et al, BMJ 2003 
"First" 
drug 
alone 
"Second" 
drug 
alone 
Combination 
Osterberg L, Blaschke T. NEJM. 2005;353:487-497 
Tỷ lệ tuân thủ điều trị theo số lần uống thuốc 
Phác đồ dùng thuốc càng đơn giản 
càng làm tăng tuân thủ điều trị 
Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147–52 
Nghiên cứu nhóm hồi cứu ở 8.406 bệnh nhân tăng huyết áp đượcchỉ định dùng thuốc hạ áp và thuốc điều trị lipid máu 
trong thời gian 90 ngày. Tuân thủ khi điều trị đồng thời khi đùng đủ thuốc hạ áp và thuốc điều trị RL lipid máu ≥80% 
số ngày trong 91 ngày điều trị. LLT = lipid-lowering therapy 
Số lượng thuốc được chỉ định 
1 
Giảm tuân 
thủ 
Tăng tuân thủ 
1.25 (1.13–1.39; p<0.001) 
0.96 (0.86–1.06; p=0.41) 
0.87 (0.79–0.94; p<0.001) 
Không điều chỉnh tỉ số trên về tuân thủ (>80%) 
cho cả thuốc hạ áp và thuốc điều trị RL lipid máu 
(95% CI; p value) 
2 
3–5 
0.65 (0.59–0.71; p<0.001) ≥6 
0.5 1 1.5 2 2.5 
Số lượng viên thuốc tăng tuân thủ điều trị giảm 
Odds ratio (95% CI) 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều gì? 
Cơ sở của phối hợp bộ 3: 
ARB/ƯCMC + LỢI TIỂU + CHẸN KÊNH CANXI 
Stanton et al., J Hum Hypertens 2002;16:75–8 
 Jamerson et al., Am J Hypertens 2004;17:793–801 RAS = Renin-Angiotensin 
System 
Chẹn kênh 
Canxi 
Lợi tiểu 
Mất Na+-và 
dịch co mạch 
Giãn mạch 
Kích hoạt hệ Renin Angiotensin 
Gia tăng hiệu quả hạ áp 
Thêm thuốc chẹn hệ renin 
angiotensin 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều gì? 
Phối hợp liều cố định giúp tăng tuân thủ điều trị 
Gupta A K et al. Hypertension 2010;55:399-407 
Phối hợp 
liều cố định 
giúp tăng 
tuân trị 
hoặc bền bĩ 
29% so với 
phối hợp 
 thuốc tự do 
Ích lợi phối hợp cố định so với phối hợp 
tự do hai loại thuốc hạ HA 
 Fixed Liberal 
Simplicity of treatment + - 
Compliance + - 
Efficacy + + 
Tolerability +* - 
Price + - 
Flexibility - + 
Risk of administering + - 
contraindicated drug 
* lower doses generally used in fixed-dose combinations 
Phối hợp thuốc theo Châu Âu (ESC) 
Đường đậm: ưu tiên phối hợp 
TL: Mancia G et al. European Heart Journal June 11, 2007 
ESH/ESC. J Hypertens 2009;27:2121─58 
Lợi tiểu Chẹn thụ thể 
Angiotensin 
Chẹn kênh Canxi ƯCMC 
ESH 2009: phối hợp đôi trong viên thuốc phối hợp 
Phối hợp chẹn thụ 
thể Angiotensin và 
ƯCMC không được 
khuyên dùng 
(Telmisartan + 
Amlodipine) 
Phối hợp thuốc theo JNC 8 
Lợi tiểu 
ƯCMC hoặc 
Chẹn thụ thể 
Chẹn kênh calci 
Nếu mục tiêu không đạt sau 1 tháng có thể tăng liều hoặc phối hợp thuốc 
Phối Hợp Thuốc /VSH 2014 
Lợi tiểu thiazide 
UCMC 
hoặc CTTA 
Chẹn Kênh 
Canxi 
Chẹn bêta đưa vào liệu trình nếu có chỉ định bắt 
buộc đối với chẹn bêta 
 ƯCMC: ức chế men chuyển; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II; 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều gì? 
BHS/NICE 2011 
Điều trị THA tâm thu- tâm trương 
không có chỉ định bắt buộc (CHEP 2014) 
XEM LẠI 
• Không phụ thuộc? 
• THA thứ phát? 
• Giao thoa thuốc hoặc 
lối sống? 
• Tác dụng áo choàng 
trắng ? 
Phối hợp kép 
Kết hợp các nhóm 
kế cận 
Điều trị ba hoặc 
bốn loại 
Thay đổi lối sống 
Lợi tiểu 
Thiazide 
 ACE-I Ức chế canxi Chẹnbeta* 
MỤC TIÊU <140/90 mmHg 
ARB 
CCB Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
+ Diuretic 
Algorithm of antihypertensive drug treatment 
ASH/ISH 2013 (endorsed by APSH) 
Düsing, 2014 
RAS-Blocker 
RAS-Blocker 
+ Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
<55 or 
<60 years 
≥55 or 
≥60 years 
1. Step A C oder D 
2. Step A + C or D 
3. Step A + C + D 
not C + 
D 
BHS 2011, ASH/ISH 2013 
CCB Diuretic 
Diuretic 
+ CCB 
RAS-Blocker 
+ CCB 
+ Diuretic 
Algorithm of antihypertensive drug treatment 
ASH/ISH 2013, ESH/ESC 2013, JNC 8 2013 
Düsing, 2014 
RAS-Blocker 
RAS-Blocker 
+ Diuretic 
RAS-Blocker 
+ CCB 
ESH/ESC 2013 
JNC 8 2013 
Thay đổi lối sống 
Điều trị thuốc 
Tăng HA độ I Tăng HA độ II, III Tăng HA có chỉ định 
điều trị bắt buộc 
 Bệnh thận mạn: 
ƯCMC/ƯCTT 
 ĐTĐ: ƯCMC/ƯCTT 
 Bệnh mạch vành: chẹn 
beta, ƯCCX, ƯCMC 
 Suy tim: Lợi tiểu, chẹn 
beta, ƯCMC/ƯCTT, kháng 
aldosterone 
 Đột quị: ƯCMC, lợi tiểu 
Lợi tiểu, ƯCMC, ƯCTT, ƯCCX, chẹn beta * 
Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr > 10 
mmHg trên mức mục tiêu ** 
Phối hợp 3 thuốc 
Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm kháng 
aldosterone, chẹn beta, tác nhân TKTƯ 
Tham khảo chuyên gia về tăng 
HA, điều trị can thiệp 
ƯCMC: ức chế men chuyển - ƯCTT: ức chế thụ thể - ƯCCX: ức chế canxi - HATT: Huyết áp tâm thu - HATTr: Huyết áp tâm trương – 
ĐTĐ: đái tháo đường – TKTƯ: thần kinh trung ương 
VSH 2014 
Vấn đề ? 
1. Tại sao phải phối hợp? 
2. Cơ sở phối hợp? 
3. Phối hợp kiểu gì? 
4. Khi nào phối hợp? 
5. Thuốc cần phối hợp là loại gì? Liều gì? 
Captopril 
0 
0.05 
0.1 
0.15 
0.2 
0.25 
0.3 
0 6 12 18 24 30 36 
P
ro
b
a
b
il
it
y
 o
f 
E
v
e
n
t 
Mortality by Treatment 
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349 
 Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357 
Months 
Valsartan vs. Captopril: HR = 1.00; P = 0.982 
Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.98; P = 0.726 
 Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364 
 Valsartan + Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382 
Valsartan 
Valsartan + Captopril 
18 
I. 
II. 
III. 
Edema 
Arterial hypertension 
 Constricted blood vessels, high resistance 
CCBs 
 BP reduction due to arterial vasodilation 
 Tendency towards edema due to absent 
venodilation 
 BP reduction stimulates RAS and increases 
angiotensin II level 
CCBs + RAS inhibitors* 
 Blockade of RAS inhibits effects of angiotensin 
II, giving rise to additional BP reduction 
 Additional venodilation by RAS inhibitors 
reduces edema 
Edema 
*Angiotensin receptor blockers or angiotensin-converting enzyme inhibitors 
Messerli. Am J Hypertens 2001;14:978–9 
Hiệu quả phụ trợ của UCMC phối hợp ức chế calci : 
giảm phù do ức chế calci++ 
 1Pitt et al. Circulation 2000;102:1503–10; 2Nissen et al. JAMA 2004;292:2217–26; 3Dahlof et al. Lancet 
2005;366:895–906 4Williams et al. Circulation 2006;113:1213–25; 5Leenen et al. Hypertension 2006;48:374–84 
PREVENT
1 
825 CAD patients (≥30%): Multicenter, 
randomized, placebo controlled 
Primary outcome: No difference in mean 3 yr 
coronary angiographic changes vs. placebo 
35%  hospitalization for heart failure + angina 
33%  revascularization procedures 
CAMELOT
2 
1,991 CAD patients (>20%): Double-blind, 
randomized study vs. placebo and enalapril 
20 mg 
Primary outcome: 31%  in CV events vs. 
placebo 
41%  hospitalization for angina 
27%  coronary revascularization 
ASCOT-BPLA/CAFE
3,4 
19,257 HTN patients: Multicenter, 
randomized, prospective study vs. atenolol 
Primary outcome: 10%  in non-fatal MI & fatal 
CHD 
16%  total CV events and procedures 
30%  new-onset diabetes 
27%  stroke 
11%  all-cause mortality 
  central aortic pressure by 4.3 mmHg 
ALLHAT
5 
18,102 HTN patients: Randomized, 
prospective study vs. Lisinopril 
Primary outcome: No difference in composite 
of fatal CHD + non-fatal MI vs. lisinopril 
6%  combined CVD 
23%  stroke 
Nhieàu nghieân cöùu chöùng minh hieäu quaû cuûa Amlodipine 
Milon H, Baleydier A. Therapie 1997; 52(3): 195-205 
 Thay đổi HA lưu động trong suốt 6 giờ với điều trị 
lisinopril + HCTZ hoặc captopril + HCTZ 
Köhler J, Kampfner G, Löw A. Drug Development Research 1995; 2: 34-37 
Hiệu quả và độ dung nạp của lisinopril + HCTZ qua NC quan sát 
5480 bệnh nhân đã được điều trị THA trước đó 
Kết luận 
 Hầu hết bệnh nhân cần phối hợp thuốc để đạt huyết áp 
mục tiêu 
 Phối hợp thuốc đạt hiệu quả cao và dung nạp tốt 
 Các khuyến cáo đề nghị cho phối hợp đôi: Chẹn hệ 
renin agiotensin aldosteron, chẹn kênh canxi (CCB) với 
lợi tiểu là phối hợp tối ưu. 
 Phối hợp ba được ưu tiên cho bệnh nhân THA có nguy 
cơ tim mạch cao. 
 Sử dụng viên thuốc phối hợp cố định để tăng tuân thủ 
điều trị./.