Bài giảng Di truyền và bệnh tim mạch: Hiện tại và tương lai - Phạm Nguyễn Vinh

DI TRUYỀN VÀ BỆNH TIM MẠCH: HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI 
PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh 
Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch 
Đại học Y Tân Tạo 
Bệnh viện Tim Tâm Đức 
Viện Tim TPHCM 
1 
Các vấn đề 
Vấn đề 1: 
Hai người cùng nghiện thuốc lá: 1 bị bệnh tim, 1 không bị 
Người ăn fast food hằng ngày vẫn sống đến 90 t 
Người ăn chay: NMCT năm 40 tuổi 
Câu trả lời: genes 
Vấn đề 2: 
Bệnh cơ tim phì đại có đột biến gene 
Cùng đột biến, BCTPĐ có biểu hiện khác nhau. Tại sao? 
2 
Các bệnh tim mạch đã biết có tương quan di truyền 
Bệnh ĐMV 
Bệnh cơ tim: dãn nở, phì đại, sinh loạn nhịp 
H/c Marfan 
H/c QT dài; H/c Brugada; H/c QT ngắn (các bệnh loạn nhịp do di truyền) 
Rối loạn lipid máu 
TLN, TLT 
Van ĐMC 2 mảnh; bệnh vôi hoá van ĐMC 
3 
Trường hợp lâm sàng 
Bệnh nhân nam (JS), 44t, đến khám sau NMCTC/STCL đã được PCI kèm DES 
YTNC: 
LDL-C: 235mg/dL 
Nghiện thuốc lá 
BMI: 25 Kg/m 2 
Không ĐTĐ, không THA 
Cha b/n chết năm 45t vì NMCT 
Chị b/n NMCT năm 49 tuổi 
B/n có 2 người em 43t và 39t, không bệnh TM 
Em 43t có LDL: 214 mg/dL; em 39t có LDL: 130 mg/dL kèm HDL-C 29mg/dL 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
4 
Phả hệ bệnh nhân nêu trên(Pedigree) 
Tiền sử gia đình BĐMV sớm: nguy cơ gấp 3 cho thế hệ sau 
Human DNA: genome (23 pairs of chromosomes) 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
5 
Một vài khái niệm 
2 copies of each DNA sequence: paired chromosomes 
2 copies = alleles 
2 alleles may be indentical = homozygous for the allele 
2 alleles different = heterozygous for the allele 
Haplotype = a serie of genotypes at nearby sites of DNA variants 
3 methods to determine genotypes at the site of DNA variants: 
Sequencing (sanger or next generation sequencing) 
Polymerase chain reaction (PCR) 
Hybridization 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
6 
Khảo sát di truyền bệnh nhân JS 
Bs tim mạch điều trị b/n JS, gửi đến nhà di truyền học (geneticist) 
Geneticist nghi b/n bị FH (Familial hypercholesterolemia) 
b/n được clinical sequencing for LDLR, APOB và PCSK9 genes 
Kết quả: đột biến gene PCSK9  autosomal dominant hypercholesterolemia 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
7 
Khảo sát di truyền 2 em b/n JS 
Cả 2 không TC/CN, nhưng lo âu vì tiền sử gia đình 
Cả 2 được DNA sequencing xem có đột biến PCSK9 
Người em 43t (KS): mang PCSK9 S127R 
Người em 39t (LS): không có 
KS: được điều trị phòng ngừa tiên phát 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
8 
Trường hợp người em KS 
Một thời gian ngắn sau, người em 43t (KS) vào cấp cứu vì NMCTC/STCL. 
B/n được can thiệp ĐMV cấp cứu 
Bác sĩ khoa cấp cứu hỏi b/n tim mạch nên dùng P2Y12 nào ngoài aspirin 
B/n khảo sát: có đột biến CYP2C19 gene 
Không dùng clopidogrel thay bằng ticagrelor hoặc tăng liều clopidogrel 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
9 
Nhận xét từ bệnh án 
Khảo sát di truyền giúp xác định nguy cơ bệnh 
Khảo sát di truyền giúp cá thể hoá điều trị (Personalized Management) 
Khảo sát di truyền giúp tìm ra thuốc mới: PCSK9 antibody- based drugs 
10 
PCSK9 inhibitors: evolocumab; alirocumab (cost: 7000-12000 USD/year) 
Di truyền của loạn nhịp tim (Genetics of Cardiac Arrythmias) 
11 
Các bệnh loạn nhịp do căn nguyên di truyền 
The QT- Opathies 
Long QT 
Andersen – Tawil 
Timothy 
Short QT 
Drug induced Torsades de Pointes 
The other channelopathies 
Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Techycardia 
Brugada 
Early Repolarization 
Progessive Cardiac Conduction 
Sick Sinus 
12 
Căn bản di truyền của H/C QT dài 
Autosomal dominant pattern (Romano- Ward) 
Recessive trait (rare): Jervell and Lange Nielsen 
Hàng trăm đột biến đã được xác định ở 10 LQTS genes 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
13 
Tóm tắt các genes dẫn đến H/C Loạn nhịp di truyền (1) 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
14 
Tóm tắt các genes dẫn đến H/C Loạn nhịp di truyền (2) 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
15 
Tóm tắt các genes dẫn đến H/C Loạn nhịp di truyền (3) 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
16 
Tóm tắt các genes dẫn đến H/C Loạn nhịp di truyền (4) 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
17 
Căn bản di truyền của H/C QT ngắn (SQTS) 
Autosomal dominant manner 
Hiện nay đã xác định được đột biến ở 6 gens: KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2) 
Khoảng 75% SQTS chưa xác định được đột biến gene 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
18 
Hội chứng Brugada 
19 
20 
Lịch sử 
1992: P. Brugada, J Brugada công bố hội chứng mới (bloc nhánh phải, ST chênh lên kéo dài, đột tử) 
2002: báo cáo đồng thuận tiêu chuẩn chẩn đoán 
2003, 2005: hội thảo đồng thuận (consensus conference) 
	 TL: Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. Current Problems in Cardiology 2005; 30:9 
Đặc điểm dịch tễ 
 Biểu hiện thường gặp: tuổi 30s, 40s (41 ± 15) 
 Có thể gặp từ 2-84 tuổi 
 Tần suất 
 Đông Nam Á: > 5/10.000 
 Nhật: 12/10.000 (type I) 
	58/10.000 (type II, III) 
21 
TL: Antzelevitch C et al. Current Problems Cardiology, Jan. 2016/  . doi. org/ 10.1016/Cpcardiol 
22 
Đặc điểm lâm sàng (1) 
ST chênh lên/ CĐ ngực phải 
Đột tử cao 
Tim “bình thường” 
Biểu hiện thường ở người lớn, tuổi đột tử # 40 
Bệnh nhân trẻ nhất 2 tuổi, già nhất 84 
Chiếm 4-12% nguyên nhân đột tử 
20% đột tử có tim cấu trúc bình thường 
Tần suất 5/10.000 dân 
ECG thay đổi, có thể ẩn 
TL: Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. Current Problems in Cardiology 2005; 30:9 
Đặc điểm lâm sàng (2) 
 Hầu hết: không TC/CN 
 Một ít: 
Thở kiểu hấp hối về đêm (nocturnal agonal respiration) 
 Ngất 
 Hồi hộp 
 20% đến 27% có loạn nhịp trên thất (cuồng nhĩ, RN, vào lại nút NT, WPW) 
 Rung nhĩ: cao nhất 
23 
TL: Antzelevitch C et al. Current Problems Cardiology, Jan. 2016/  . doi. org/ 10.1016/Cpcardiol 
24 
Ba kiểu ST chênh lên thường gặp ở H/c Brugada 
TL: Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. Current Problems in Cardiology 2005; 30:9 
Căn bản di truyền của H/C Brugada 
Autosomal dominant trait 
Tuy nhiên: > 50% HC Brugada ngẫu nhiên 
20-30% đột biến ở SCN5A- encoded cardiac sodium channel (BrS1) 
TL: Tester DJ, Ackerman MJ. Braunwald’s Heart Disease 2015, 10 th , Elsevier; p 617-627 
25 
Căn bản di truyền/ H/c Brugada (1) 
 Nhiễm sắc thể thường, tính trội 
 Đã xác định được đột biến 19 gens 
26 
TL: Antzelevitch C et al. Current Problems Cardiology, Jan. 2016/  . doi. org/ 10.1016/Cpcardiol 
Căn bản di truyền HC Brugada (2) 
 Các đột biến làm mất chức năng dòng chảy kênh Natri: SCN5A; GPD1-L; SCN1B; SCN3B; SCN2B; SCN10A; HEY2; FGF12; PKP2; RANGRF SLMAP 
 Các đột biến làm mất chức năng dòng chảy kênh calci: CACNA1C; CACNB2B; CACNA2D1 
 Các đột biến tạo lập chức năng dòng chẩy kênh kali: KCNE3; KCND3; SCN1B; KCNJ8; ABCC9 
27 
TL: Antzelevitch C et al. Current Problems Cardiology, Jan. 2016/  . doi. org/ 10.1016/Cpcardiol 
Bệnh cơ tim: phân loại The MOGE(S) classification of cardiomyopathy 
28 
Phân loại MOGE (S) về bệnh cơ tim 
TL: Arbustini E et al. The MOGE (S) Classification of Cardiomyopathies. In Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th Elsevier, p 1552 
29 
Phân loại bệnh cơ tim theo Phenome và Genome (1) 
TL: Arbustini E et al. The MOGE (S) Classification of Cardiomyopathies. In Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th Elsevier, p 1552 
30 
Phenome: kiểu hình	Genome: Di truyền 
Phân loại bệnh cơ tim theo Phenome và Genome (2) 
TL: Arbustini E et al. The MOGE (S) Classification of Cardiomyopathies. In Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th Elsevier, p 1552 
31 
Phân loại bệnh cơ tim theo Phenome và Genome (3) 
TL: Arbustini E et al. The MOGE (S) Classification of Cardiomyopathies. In Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th Elsevier, p 1552 
32 
Phân loại bệnh cơ tim theo Phenome và Genome (4) 
TL: Arbustini E et al. The MOGE (S) Classification of Cardiomyopathies. In Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th Elsevier, p 1552 
MELAS = mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike symptoms; MERRF = myoclonic epilepsy associated with ragged-red fibers; RV = right ventricle; VF = ventricular fibrillation; VT = ventricular tachycardia; WPW = Wolff-Parkinson-White. 
33 
Tóm tắt khuyến cáo của HFSA về khảo sát di truyền bệnh cơ tim (1) 
TL: Falk RH, Hershberger RE. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier; p 1551-1572 
34 
Tóm tắt khuyến cáo của HFSA về khảo sát di truyền bệnh cơ tim (2) 
TL: Falk RH, Hershberger RE. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier; p 1551-1572 
35 
Tương lai của di truyền và BTM 
Bệnh nhân: được khảo sát bộ gene sau sinh (whole – genome sequencing at birth) 
Từ bộ gene này: 
Biết được nguy cơ tim mạch liên quan di truyền/đời người 
Cho lời khuyên về lối sống, chế độ ăn: giúp phòng ngừa 
Các biện pháp phòng ngừa và điều trị thích hợp 
Các biện pháp theo dõi và phòng ngừa thứ phát 
TL: Musunuru K, Kathiresan S. Braunwald’s Heart Disease, 2015, 10 th ed, Elsevier, p 64-74 
36 
Kết luận 
Vai trò của khảo sát gene giúp: 
Chẩn đoán lâm sàng 
Phát hiện sớm thân nhân có nguy cơ 
Nghiên cứu và hiểu mối tương quan giữa kiểu gene kiểu hình 
Khảo sát di truyền giúp xác định nguy cơ bệnh 
Khảo sát di truyền có thể giúp hoá điều trị (TD: PCSK9 inhibitors) 
Khảo sát di truyền giúp hiểu cơ chế bệnh 
37