Vai trò của thận điều hòa đường huyết và triển vọng mới trong điều trị đái tháo đường Typ 2 - Vũ Bích Nga

. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2007. 
Obesity* Diabetes 
US 
Population 
(%) 
6.5
7.8
0
5
10 20% 
increase 
1998 2007 
17.9
34.3
0
20
40 92% 
increase 
1998 2006 
40 
20 
0 
1.8
6.9
4.1
9.0
0
5
10
1991 1999-2000 
Men Men Women Women 
10 
5 
0 
169% increase 
2.5
5.5
0
3
6
TĂNG TỶ LÊ BÉO PHÌ VÀ ĐTĐ Ở TRUNG QUỐC 
Obesity* Diabetes 
Chinese 
Population 
(%) 
*Asian-specific obesity cut-point: BMI ≥28 kg/m2. 
Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46:1190-1198; 
Wildman RP, et al. Obesity (Silver Spring). 2008;16:1448-1453. 
1994 2000-2001 
120% increase 
CƠ CHẾ BỆNH SINH MỚI: VAI TRÒ CỦA THẬN 
Increased 
Lipolysis 
Increased Glucose 
Reabsorption 
Decreased Glucose 
Uptake 
Increased 
HGP 
Islet a-cell 
Increased 
Glucagon Secretion 
Islet b-cell 
Impaired 
Insulin Secretion 
Decreased 
Incretin Effect 
Chức năng chung của thận 
Bài tiết Chất thải có Nitrogen1 
Điều hòa Chất điện giải trong máu1,2 
Huyết áp2 
Nồng độ glucose máu1 
Duy trì pH máu1 
Sản xuất Hormones1 
• Calcitriol 
• Erythropoetin 
1Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy & Physiology. 12th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2009. 
2Marieb EN. Essentials of Human Anatomy &Physiology. San Francisco, CA: Benjamin Cummings, 2003. 
Thận ổn định nội mô bằng cách thanh lọc, tái hấp thu, 
chế tiết và thải trừ 
Hai thận trong cơ thể nhận ~25% 
cung lượng tim 1 
(1.5 L/phút ở người lớn nam 70-kg) 
Tiểu ĐM 
đi 
Tiểu ĐM 
đến 
Mao mạch 
cầu thận 
Ống góp 
Quai Henle 
Ống lượn 
gần 
Bao 
Bowman 
Nephron 
 (~1.5 triệu mỗi thận) 
Ống lượn 
xa 
1Balat A. thận is in trouble with mediators. Bosn J Basic Med Sci 2010;10:S29–36. 
Vai trò của thận trong ổn định đường 
 Sản xuất đường 
 Tiêu thụ đường 
 Lọc đường 
 Tái hấp thu đường được lọc qua cầu thận 
 Bài tiết đường 
G. Bolli, presented at EASD 7 September 2008 Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. 
Tân tạo đường 25–30%* 
Ly giải glycogen 45–50%* 
Tân tạo đường 20–25%* 
Sản xuất 
đường 
~70 g/ngày 
Vai trò gan và thận trong sản xuất đường 
*post-absorptive state 
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. 
Thận lọc và tái hấp thu phần lớn đường có trong cơ 
thể 
Glucose nạp ~250 g/ngày: 
 Qua thức ăn ~180 g/ngày 
 Sản xuất Glucose ~70 g/ngày 
– Tân tạo đường 
– Ly giải glycogen 
Tiêu thụ Glucose ~250 g/ngày: 
 Não ~125 g/ngày 
 Phần còn lại của cơ thể ~125 
g/ngày 
Tổng lượng Glucose trong cơ 
thể 
Glucose được lọc ~180 g/ngày 
Tái hấp thu Glucose ~180 g/ngày 
 ~0 g/ngày 
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. 
Quá trình lọc và tái hấp thu Glucose tại thận 
Ống gần 
Cầu thận 
SGLT2: 
lên đến ~90%* glucose 
được tái hấp thu ở đoạn 
S1/S2 
SGLT1: 
~10%* glucose 
được tái hấp thu ở đoạn 
S3 
Thải : 
ít glucose 
180 g glucose được lọc 
mỗi ngày 
*dữ liệu trên động vật 
732HQ10NP027 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. thận Int Suppl 2007;106:S27–35; 
Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46. 
Các chất vận chuyển Glucose : 
 cơ sở lý luận của sự ức chế SGLT2 
Các chất vận chuyển Glucose chính 
GLUT 
 Chất vận chuyển glucose . 
 Vận chuyển 2 chiều thụ động. 
 13 thành viên (GLUT1–12 và chất vận 
chuyển H+/myoinositol [HMIT]). 
 GLUT1 (phổ biến bao gồm thận). 
 GLUT2 (thận và tụy). 
SGLT 
 Chất đồng vận chuyển natri-glucose. 
 Vận chuyển 1 chiều chủ động. 
 6 thành viên (SGLT1–6). 
 SGLT1 (mặt bàn chải của ruột non & 
đoạn ống gần S3). 
 SGLT2 (đoạn ống gần S1 & S2). 
Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28. 
5 4 3 2 1 10 9 8 7 6 12 11 
Ngoài tế bào 
NH2 COOH 
Trong tế bào 
5 4 3 2 1 10 9 8 7 6 12 11 13 14 
COOH 
NH2 
Ngoài tế bào 
Trong tế bào 
Chất đồng vận chuyển natri–Glucose (SGLT) 
Chất vận 
chuyển 
Vị trí hoạt động chính Chức năng 
SGLT1 Ruột non, tim, 
Khí quản và thận 
Đồng vận chuyển Natri, glucose và galactose 
across the brush border of the intestine và ống 
gần của thận 
SGLT2 Thận Đồng vận chuyển Na & glucose ở đoạn S1,S2 
của ồng gần của thận 
SGLT3 Ruột non, tử cung, phổi, tuyến 
giáp & tinh hoàn 
Vận chuyển Natri (không vận chuyển glucose) 
SGLT4 Ruột non, thận, gan, dạ dày 
& phổi 
Vận chuyển glucose & mannose 
SGLT5 Thận Chưa biết 
SGLT6 Tủy sống, thận, não & ruột non Vận chuyển myoinositol & glucose 
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 
Chất vận chuyển Glucose (GLUT) 
Transporter Vị trí hoạt động Chức năng 
GLUT1 Mọi nơi Vận chuyển Glucose 
GLUT2 Gan, thận, và ruột non Vận chuyển Glucose & 
fructose 
GLUT3 TB thần kinh Vận chuyển Neuronal glucose 
GLUT4 Cơ xương, tim & mô mỡ Vận chuyển Glucose 
GLUT5 Ruột, thận & tinh hoàn Vận chuyển Fructose 
GLUT6 Lách, bạch cầu & não Vận chuyển Glucose 
GLUT7 Ruột non, đại tràng, & tinh hoàn Vận chuyển Fructose 
GLUT8 Tinh hoàn, blastocyst, não, cơ & TB mô mỡ Vận chuyển Glucose 
GLUT9 Gan & thận Chưa biết 
GLUT10 Gan & tụy Vận chuyển Glucose 
GLUT11 Tim & cơ xương Chưa biết 
GLUT12 Tim, cơ xương, ruột non, tuyến tiền liệt, mô mỡ 
& tuyến vú 
Chưa biết 
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. 
Các yếu tố vận chuyển Glucose chính được xác định ở 
mô thận 
Transporter Gene Major site of action Chức năng vận chuyển trên thận 
SGLT1 SLC5A1 Ruột, ống thận gần (S3) 
Tái hấp thu tất cả glucose không được tái 
hấp thu bởi SGLT2 
SGLT2 SLC5A2 
Ống thận gần 
(S1 & S2) 
Tái hấp thu phần lớn glucose ở thận 
SGLT4 SLC5A9 
Ruột, thận, gan, não, phổi, 
khí quản, tử cung, tụy 
Chức năng chưa được mô tả đầy đủ 
SGLT6 SLC5A11 Não, thận, ruột Chức năng chưa được mô tả đầy đủ 
GLUT1 SLC2A1 
Ở nhiều nơi; nhiều nhất ở 
hồng cầu và nội mô mạch 
máu 
Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi 
SGLT1 ở đoạn S3 ống thận gần vào vòng 
tuần hoàn 
GLUT2 SLC2A2 Gan, tụy, ruột, ống thận gần 
Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi 
SGLT ở đoạn S1 và S2 ống thận gần vào 
vòng tuần hoàn 
Marsenic O. Am J thận Dis 2009;53:875–83. 
 SGLT2 SGLT1 
Sinh lý học của quá trình ổn định Glucose của thận 
Ống gần 
S1 
Cầu thận Ống xa 
Quai Henle 
Ống góp 
Lọc 
Glucose 
 Tái hấp thu 
Glucose 
Rất ít 
Glucose 
được thải 
S3 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. thận Int Suppl 2007;106:S27–35. 
Độ chuyên biệt và động học của SGLT1 và SGLT2 
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. 
SGLT1 SGLT2 
Vị trí Ruột, thận (S3) thận (S1, S2) 
Loại đường chuyên biệt Glucose hay galactose Glucose 
Ái lực với Glucose * 
Cao 
Thấp 
Khả năng vận chuyển 
Glucose 
Thấp Cao 
Cơ chế hoạt động của chất vận chuyển SGLT1 và 
GLUT1 
Lòng ống Khoảng 
mô kẽ 
Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6. 
Lòng ống 
Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6. 
Khoảng 
mô kẽ 
Cơ chế hoạt động của chất vận chuyển SGLT2 và 
GLUT2 
Glucose huyết tương (mg/dL) 
T
ỷ 
lệ
 c
ủ
a
 v
iệ
c
 l
ọ
c
 /
 t
á
i 
h
ấ
p
 t
h
u
 /
 b
à
i 
ti
ế
t 
g
lu
c
o
s
e
 (
m
g
/p
h
ú
t)
0 
100 
200 
300 
400 
500 
600 
0 200 400 600 
Tái hấp thu 
Vận chuyển 
tối đa 
(Tm) 
Việc lọc Glucose xem 
như tương ứng với 
nồng độ glucose 
huyết tương 
Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38. 
Khi vượt quá mức 
vận chuyển glucose 
tối đa (TmG), glucose 
niệu xuất hiện 
TmG nằm trong khoảng 
từ 260 đến 350 
mg/phút/1.73 m2 ở 
người bình thường, 
tương ứng với nồng độ 
glucose huyết tương 
khoảng 200 mg/dL 
Khoảng bình 
thường: 
đói 
 Sau ăn 
Vận chuyển Glucose ở thận 
ĐTĐ: Tiếp tục tái hấp thu glucose cả khi nồng độ 
glucose cao 
Nghịch lý là SGLT2 tái hấp thu glucose theo con đường không phụ thuộc insulin, ngay cả 
khi tăng đường huyết 
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 
2010;95:34-42. 
Lọc glucose 
Ngưỡng bài 
tiết 
Ngưỡng 
bão hòa 
0 
1 
2 
3 
Không thải 
Thải glucose 
Tái hấp thu glucose (ĐTĐ) 
Tái hấp thu glucose (bình thường) 
29 
0 8.3 mmol/L 13.3 25 Glucose huyết tương 
0 149.6 mg/dL 239.6 450.5 
For reactive medical use only 
T
ỷ
 l
ệ
 c
ủ
a
 v
iệ
c
 l
ọ
c
 /
 t
á
i 
h
ấ
p
 t
h
u
 /
 b
à
i 
ti
ế
t 
g
lu
c
o
s
e
 (
m
g
/p
h
ú
t)
Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34. 
0 
500 
1000 
1500 
2000 
2500 
0 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
Bộc lộ protein vận chuyển Hấp thu Glucose vào 
trong TB biểu mô ống 
thận † 
N
ồ
n
g
 đ
ộ
 b
ìn
h
 t
h
ư
ờ
n
g
 h
ó
a
T
h
u
 n
h
ậ
n
 A
M
G
 (
C
P
M
) 
SGLT2 GLUT2 Người 
khỏe mạnh 
ĐTĐ2 
Người khỏe mạnh 
ĐTĐ2 
 *p<0.05; †from human exfoliated proximal tubular epithelial cells (HEPTECs) 
* 
* 
* 
Ở bệnh ĐTĐ2: tăng bất lợi SGLT2 và tái hấp thu Glucose 
AMG=methyl-a-D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. 
ỨC CHẾ CHẤT VẬN CHUYỂN SGLT2 
 Ức chế tái hấp thu glucose tại ống lượn gần 
 Tăng đào thải đường trong nước tiểu 
 Giảm đường máu 
 Giảm tình trạng ngộ độc đường tại tụy, gan 
 Cơ chế này đơn giản 
 Nhiều bệnh nhân ĐTĐ khó kiểm soát đường máu cũng 
đáp ứng tốt với các thuốc nhóm này 
KẾT LUẬN 
 THẬN CÓ VAI TRÒ QUAN TRỌNG ĐỐI VỚI ĐIỀU HÒA 
GLUCOSE MÁU THÔNG QUA CHẤT VẬN CHUYỂN 
SGLT2 
 ỨC CHẾ CHẤT VẬN CHUYỂN SGLT2 TẠI THẬN MỞ RA 
TRIỂN VỌNG MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 
TYP 2 
XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN 
5 mmol/L 
Fasting 
Plasma Glucose 
Muscle 
 
ĐiỀU HÒA GLUCOSE BÌNH THƯỜNG 
Fat 
Liver 
Pancreas 
Fasting 
Plasma Glucose 
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 
10 mmol/L 
Islet b-cell 
Impaired Insulin 
Secretion 
Insulin 
Resistance 
Increased 
HGP 
5 mmol/L 
Fasting 
Plasma Glucose 
VAI TRÒ CỦA THẬN TRONG ĐiỀU HÒA ĐƯỜNG MÁU 
10 mmol/L 
Islet b-cell 
Impaired Insulin 
Secretion 
Insulin 
Resistance 
Increased 
HGP 
Glucosuria