Vai trò của Fibrate trong điều trị tích cực rối loạn lipid máu - Phạm Nguyên Sơn

 hai khi 
TG ≥ 200 mg/dL. 
NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421. 
• HDL-C thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập với tăng các 
biến cố ĐMV 
• HDL-C thấp thường tương quan với tăng TG và các 
lipoprotein tồn dư 
Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i 
LDL-cholesterol: cùng nồng độ nhưng 
khác nhau về nguy cơ tim mạch 
Correlates with: 
 TC 198 mg/dl 
 LDL-c 130 mg/dl 
 TG 90 mg/dl 
 HDL-c 50 mg/dl 
 Non-HDL-c 148 mg/dl 
Correlates with: 
 TC 210 mg/dl 
 LDL-c 130 mg/dl 
 TG 250 mg/dl 
 HDL-c 30 mg/dl 
 Non-HDL-c 180 mg/dl 
Fewer Particles More Particles 
Large LDL Small, dense LDL 
FIBRATES +-- 
STATINS +++ 
LDL gây vữa xơ động mạch 
Nguy cơ bệnh mạch vành Thấp Cao 
Số lượng LDL-C (mức LDL-C) 
LDL lớn, nhẹ 
Kích thước và độ đậm đặc LDL (LDL nhỏ, đậm đặc) 
LDL nhỏ, đậm đặc 
FIBRATES +++ 
STATINS +-- 
Primary prevention 
trials 
Secondary 
prevention trials 
50 70 110 130 150 170 190 90 210 
%
 P
at
ie
n
ts
 w
it
h
 C
H
D
 E
v
en
t 
LDL cholesterol 
CARE-Rx 
4S-Rx 
LIPID-PL 
4S-PL 
CARE-PL 
LIPID-Rx 
AFCAPS-Rx 
WOSCOPS-Rx 
WOSCOPS-PL 
AFCAPS-PL 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
ASCOT-PL 
ASCOT-Rx 
HPS-Rx 
HPS-PL 
HPS 
LRC-PL 
LRC-Rx 
POSCH-PL 
POSCH-Rx 
PL: non statin trials 
Rx: Statin trials 
(mg/dL) 
 1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/L) 
TNT-80A 
TNT-10A 
Điều trị tích cực với mục tiêu LDL-C đã được các nghiên cứu 
chứng minh rõ lợi ích lâm sàng 
Primary prevention 
trials 
Secondary 
prevention trials 
50 70 110 130 150 170 190 90 210 
%
 P
at
ie
n
ts
 w
it
h
 C
H
D
 E
v
en
t 
LDL cholesterol 
CARE-Rx 
4S-Rx 
LIPID-PL 
4S-PL 
CARE-PL 
LIPID-Rx 
AFCAPS-Rx 
WOSCOPS-Rx 
WOSCOPS-PL 
AFCAPS-PL 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
ASCOT-PL 
ASCOT-Rx 
HPS-Rx 
HPS-PL 
HPS 
LRC-PL 
LRC-Rx 
POSCH-PL 
POSCH-Rx 
PL: non statin trials 
Rx: Statin trials 
(mg/dL) 
 1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/L) 
TNT-80A 
TNT-10A 
Điều trị tích cực LDL-C đã được các nghiên cứu chứng minh lợi ích 
lâm sàng ngay cả với các thử nghiệm non - statin 
Intensity of Statin Therapy 
*Individual responses to statin therapy varied in the RCTs and should be expected to vary in clinical practice. There 
might be a biologic basis for a less-than-average response. 
†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL (Pedersen et al). 
‡Although simvastatin 80 mg was evaluated in RCTs, initiation of simvastatin 80 mg or titration to 80 mg is not 
recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis. 
Hiệu quả của tăng liều Statin trên LDL - C 
Adapted from Knopp RH et al N Engl J Med 
1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 
2002;89(suppl):50C–57C. 
0 10 30 50 80 
Statin (mg) 
%
 g
iả
m
 L
D
L
_
C
Qui luật 6% của statin 
20 40 70 60 
giảm thêm 6% 
Giảm thêm 18% 
gấp 8 lần liều !!! 
gấp 8 lần liều 
giảm thêm 6% 
giảm thêm 6% 
Drug Class 
• Generic name (Trade 
name) 
Principal Effects Other Considerations 
Bile Acid Sequestrant 
•Cholestyramine resin (Questran) 
•Colestipol HCl (Colestid) 
•Colesevalam (Lodalis) 
Lowers LDL-C Gastrointestinal intolerability 
TG elevation 
Colesevalam: A1C lowering effect 
Cholesterol Absorption 
Inhibitor 
•Ezetimibe (Ezetrol) 
Lowers LDL-C Effective in combination with statin 
Fibrate 
•Bezafibrate (Bezalip SR) 
•Fenofibrate (Lipidil) 
•Gemfibrozil (Lopid) 
Lowers TG 
Variable LDL-C 
effect 
Variable HDL-C 
effect 
May creatinine + homocysteine (but 
long term fenofibrate use has favorable 
renal effects) 
Do not combine gemfibrozil + statin 
Nicotinic Acid 
•ER Niacin (Niaspan, Niaspan FCT) 
•IR Niacin (non-prescription) 
•LA (“no-flush”) Niacin – not 
recommended 
Lower TG + LDL-C 
Raise HDL-C 
Dose related deterioration in glycemia 
ER Niacin more tolerable than IR 
Long-acting niacin should NOT be used 
2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of 
Cardiovascular Disease in the Adult IR = immediate release; LA=long acting; TG=triglycerides; FCT=film coated tablet 
Statin-Treated Individuals 
Nonstatin Therapy Considerations 
• Use the maximum tolerated intensity of statin 
• Consider addition of a nonstatin cholesterol-lowering 
drug(s) 
• If a less-than-anticipated therapeutic response persists 
• Only if ASCVD risk-reduction benefits outweigh the 
potential for adverse effects in higher-risk persons: 
• Clinical ASCVD <75 years of age 
• Baseline LDL-C ≥190 mg/dL 
• Diabetes mellitus 40 to 75 years of age 
• Nonstatin cholesterol-lowering drugs shown to reduce 
ASCVD events in RCTs are preferred 
Fibrates (thuốc đồng vận thụ thể PPAR-alpha) 
nhằm vào tất cả các thông số lipid 
Hiệu quả của Fibrate đối với rối loạn lipid máu gây xơ vữa: 
 Giảm TG: 30 - 50%1,2 
 Tăng HDL-C: 5 - 15%1,2 
Hiệu quả đối với các thông số lipid khác: 
 Giảm ApoCIII: 17-35%3,4 
 Giảm LDL-C: từ 17 - 22%5,6 (đơn trị liệu) đến 31% (với statin)7 
FIELD: Thiết kế nghiên cứu 
• Đánh giá hiệu quả của Fenofibrate lên các biến cố tim mạch và biến chứng mạch 
máu nhỏ trên BN ĐTĐ týp 2 có hoặc không có rối loạn lipid máu 
FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61. 
9.795 
BN ĐTĐ týp 2 
Thời gian theo dõi trung bình là 5 năm 
Placebo 
(n=4.900) 
Fenofibrate 200 mg* 
 (n=4.895) 
*tương đương sinh học với dạng 160 mg co-micronised và dạng145 mg nanocrystal 
• 4 tuần điều chỉnh 
chế độ ăn 
• 6 tuần dùng 
placebo mù đơn 
• 6 tuần dùng 
Fenofibrate mù 
đơn 
16-week run-in 
● Number needed to treat (NNT) to prevent one CV event in patients with T2D and atherogenic dyslipidaemia treated 
with fenofibrate: 23 
Keech AC et al. Lancet. 2005; 366:1849-61. – Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98 
R
el
a
ti
ve
 r
is
k 
re
d
u
ct
io
n
 i
n
 t
o
ta
l 
C
V
 e
ve
n
ts
 (
%
) 
-25 
-20 
-15 
-10 
0 
-5 
-30 
Overal population 
(n=9.795) 
-11% 
p=0.035 
Low HDL-C (<40 mg/dl for men and <50 mg/dl 
for women) and high TG (≥200 mg/dl) defined 
according to ATP III criteria 
-14% 
p<0.05 
-23% 
p<0.05 
-27% 
p=0.035 
Low HDL-C 
(n=5.820) 
High TG 
(n=2.517) 
Low HDL-C + 
high TG (n=2.014) 
Nghiên cứu FIELD: fenofibrate giúp giảm nguy cơ 
biến cố tim mạch, đặc biệt ở những bệnh nhân có 
tăng TG và giảm HDL-C 
• The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme 
5,518 patients 
with T2DM 
Mean 4.7-year follow-up 
Simvastatin 20-40 mg + 
Placebo 
(n=2,753) 
Simvastatin 20-40 mg 
+ Fenofibrate 160 mg** 
(n=2,765) 
Month 1 
Simvastatin 20-
40 mg* 
Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. 
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub. 
LMA: lipid-modifying agent 
*According to patients’ LDL-C levels and CVD history 
**Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose eGFR was 30-50 mL/min/1.73 m2 received a lower dose 
of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose 
ACCORD LIPID: đánh giá hiệu quả của việc phối hợp fenofibrate và 
statin trên BN ĐTĐ týp 2 có LDL-C đạt được mức mục tiêu 
ACCORD LIPID: Fenofibrate làm giảm 31% các biến cố tim mạch 
chính* ở phân nhóm bệnh nhân rối loạn lipid máu (TG ≥204 mg/dL và 
HDL-C ≤34 mg/dL) 
*Các biến cố tim mạch chính được định nghĩa như là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong 
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 
17.3% 
12.4% 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
12 
14 
16 
18 
P
ro
p
o
rt
io
n
 w
it
h
 e
v
en
t 
(%
) 
Simvastatin Fenofibrate + Simvastatin 
-31% 
p=0.03 
Number needed to treat 
(NNT) for 5 years to 
prevent one CV event 
20 
In patients with TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL 
EFFECTS ON LIPID METABOLISM 
HDL-C 
18% 
TG 
35% 
  LDL-C 
35-40% 
 LDL 
Small, dense 
 Plaque Stability 
STATIN và FIBRATE 
LDL Levels LDL Quality 
Kết hợp điều trị Fibrate-statin so với đơn trị liệu: ủng hộ và phản đối 
 Nguy cơ tăng tác dụng phụ 
 Tăng giá thành điều trị 
 Thiếu các bằng chứng về lợi ích 
  LDL-C,  TG,  HDL-C 
  non-HDL-C 
  LDL nhỏ và đậm đặc 
  Fibrinogen (fenofibrate) 
  uric acid (fenofibrate) 
 Cải thiện tiên lượng 
Ủng hộ Phản đối 
Việc phối hợp giữa fenofibrate và statin 
 là an toàn trong thời gian dài 
CPK: creatine phosphokinase 
ULN: upper limit of normal 
ALT: alanine aminotransferase 
ACCORD Study Group 2010 NEJM_Appendix 1 
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 
Trên 5 năm, sự kết hợp giữa fenofibrate và simvastatin cho thấy tỷ lệ 
các loại tác dụng phụ tương tự như simvastatin đơn trị 
Không có sự gia tăng về tỷ lệ viêm cơ hoặc hủy cơ vân khi điều trị 
phối hợp so với đơn trị liệu (4 trường hợp trong mỗi nhóm) 
Nghiên cứu ACCORD Lipid: 
Fibrates và statins chuyển hoá qua hai con đường khác nhau 
Pathways Fenofibrate Gemfibrozil 
Statins 
Enzymes used in 
glucuronidation 
UGT1A9 & 2B7 
UGT1A1 & 1A3 
Most statins use UGT1A1 
& 1A3 
Effect on oxidative 
metabolism 
(cytochrome P450) 
Mild/Moderate 
inhibitor of CYP2C9 
Potent inhibitor of 
CYP2C9 
Potent inhibitor of 
CYP2C8 
fluvastatin & rosuvastatin 
metabolised by CYP2C9 
Cerivastatin metabolised 
by CYP2C8 
simvastatin & atorvastatin 
metabolised by CYP3A4 
UGT : uridine diphosphate-glucuronotransferase 
Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56. 
KẾT LUẬN 
1. Những rối loạn lipid máu ngoài LDL-C (như non–HDL-C, 
TG, HDL-C) nên được điều trị tích cực để làm giảm nguy cơ 
bệnh tim mạch tồn dư. 
2. Fibrate đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin giúp làm giảm 
nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân đặc biệt là ở những người 
có tăng TG và giảm HDL-C 
3. Điều trị phối hợp Fibrate/statin* để điều chỉnh rối loạn lipid 
máu gây vữa xơ động mạch khá an toàn. 
XIN CÁM ƠN!