Hiểu đúng vị trí của lợi tiểu trong điều trị tăng huyết áp - Hồ Huỳnh Quang Trí

oileau G. Antihypertensive effects of amlodipine and hydrochlorothiazide 
 in elderly patients with ambulatory hypertension. Am J Hypertens. 1995;8:1154-1159. 
Hiệu quả hạ HA tâm thu của indapamide SR 
so với các thuốc điều trị tăng HA khác 
Phân tích gộp số liệu 
của 80 TNLS phân 
nhóm ngẫu nhiên có 
đối chứng placebo 
(tổng cộng 10 818 
bệnh nhân tham gia) 
Baguet J-P, Legallicier B, Auquier Pl, Robitail S. Updated meta-analytical approach to the efficacy 
of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Clin Drug Invest. 2007;27:734-752. 
Nghiên cứu X-CELLENT 
(NatriliX SR versus CandEsartan and amLodipine in the reduction of 
systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs) 
 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. 
 Đối tượng: 1758 bệnh nhân tăng HA không biến chứng, tuổi trung 
bình 58,9 ± 10,1 (50,7% là nam). Trong số này 388 bệnh nhân bị 
tăng HA tâm thu đơn độc. 
 Can thiệp: Indapamide SR 1,5 mg /ngày, candesartan 8 mg/ngày, 
amlodipine 5 mg /ngày hoặc placebo trong 12 tuần. 
 TCĐG: mức giảm HA sau 12 tuần điều trị. 
Am J Hypertens 2006; 9:113-121 
Kết quả X-CELLENT: Toàn bộ bệnh nhân 
Indapamide SR Candesartan Amlodipine Placebo 
Mức giảm HA 
tâm thu (mm Hg) 
 - 16,7 ± 16,1 - 15,9 ± 16,7 - 16,2 ± 16,0 - 7,3 ± 16,8 
Mức giảm HA 
tâm trương 
(mm Hg) 
 - 7,4 ± 10,4 - 8,3 ± 9,5 - 8,9 ± 10,3 - 3,5 ± 10,6 
Am J Hypertens 2006;19:113-121 
Ghi chú: 
1. Cả 3 nhóm indapamide SR, candesartan & amlodipine so với placebo: p < 0,0001 
2. Candesartan vs indapamide SR và amlodipine vs indapamide SR: p = NS. 
X-CELLENT: Nhóm bệnh nhân tăng HA tâm thu đơn độc 
mm Hg 
+ 0,5  7,6 
- 2,6  9,1 - 3,0  9,2 
+ 1,7  8,3 
- 16,9  16,7 - 16,3  18,4 - 16,2  18,5 
- 9,1  15,7 
Am J Hypertens 2006;19:113-121 
 SBP 
 DBP 
Nghiên cứu NESTOR 
(Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics 
with micrOalbuminuRia) 
 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. 
 Đối tượng: 187 bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tăng HA kèm ĐTĐ t{p 2 và 
có albumin niệu vi lượng. 
 Can thiệp: Indapamide SR 1,5 mg /ngày (n = 95) hoặc enalapril 
10 mg /ngày (n = 92). Có thể phối hợp thêm amlodipine và/hoặc 
atenolol để kiểm soát HA. 
 TCĐG chính: Thay đổi albumin niệu sau 1 năm điều trị. 
Am J Hypertens 2007; 20: 90-97 
Kết quả NESTOR 
-18 
-15 
-46 -47 
p = NS 
Am J Hypertens 2007; 20: 90-97 
* LDL, HDL, TG, đường huyết lúc đói và HbA1c 
 2 nhóm không khác biệt vào cuối nghiên cứu. 
Nghiên cứu LIVE 
(Left ventricular hypertrophy regression, Indapamide Versus Enalapril) 
411 bệnh nhân tăng HA có PĐTT (LVMI > 120 g/m2 ở nam & > 100 g/m2 ở nữ) 
Điều trị bằng Natrilix SR 1,5 mg/ngày hoặc enalapril 20 mg/ngày trong 48 tuần. 
Gosse P et al. J Hypertens. 2000;18:1465-1475. 
Nghiên cứu HYVET 
(Hypertension in the Very Elderly Trial) 
 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. 
 Mục tiêu: làm sáng tỏ lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp cho 
những người ≥ 80 tuổi. 
 Đối tượng: Bệnh nhân tăng HA (HA tâm thu 160-199 mm Hg và 
HA tâm trương < 110 mm Hg), tuổi ≥ 80. 
 Can thiệp: Indapamide SR (± perindopril) hoặc placebo. 
 TCĐG chính: Đột quị gây tử vong hoặc không. 
N Engl J Med 2008;358:1887-1898 
Placebo
Placebo
+ Placebo
+ Placebo
NATRILIX SR 1.5 mg
+ Coversyl 2 mg
+ Coversyl 4 mg
M-2 M-1 M0 M3 M6 M9 M12 M18 M24 M60
HA đích 
tâm thu < 150 mm Hg 
+ tâm trương < 80 mm Hg 
HYVET: Qui trình điều trị 
Chỉ dùng thuốc hạ HA nếu HA ≥ 220/110 mm Hg 
N Engl J Med 2008;358:1887-1898 
HYVET: Thay đổi huyết áp của 2 nhóm 
Sau 2 năm : 
 HA tâm thu = 15 mm Hg 
 HA tâm trương = 6,1 mm Hg 
N Engl J Med 2008;358:1887-1898 
HYVET: Tử vong do mọi nguyên nhân 
RRR = 21% 
P = 0,02 
N Engl J Med 2008;358:1887-1898 
0 2 0.5 0.2 0.1 
RRR 95% CI 
 30% -1% – 51% 
 39% 1% – 62% 
 21% 5% – 35% 
 19% -6% – 38% 
 23% -1% – 40% 
 29% -19% – 58% 
 64% 42% – 78% 
 34% 18% – 47% 
Đột quị toàn bộ 
Chết do đột quị 
Chết do mọi nguyên nhân 
Chết không do tim mạch, 
khộng rõ nguyên nhân 
Chết do tim mạch 
Chết do tim 
Suy tim 
Các biến cố tim mạch 
HYVET: Các biến cố lâm sàng 
Phối hợp lợi tiểu nhóm thiazide 
với các nhóm thuốc hạ huyết áp khác 
Có thể phối hợp lợi tiểu nhóm thiazide với: 
- thuốc ức chế men chuyển (+++) 
- thuốc chẹn thụ thể angiotensin (+++) 
- thuốc chẹn canxi 
- thuốc chẹn  (coi chừng nguy cơ đái tháo đường mới mắc!) 
Indapamide SR kiểm soát huyết áp rất hữu hiệu, 
nhất là khi dùng phối hợp 
Am J Hypertens. 2006;19:113-121. (2) Curr MedRes Opin. 2007;23:2929-2936. 
Lợi ích của phối hợp ƯCMC + indapamide 
đối với bệnh nhân tăng HA có bệnh mạch máu não 
Nghiên cứu PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study): 
 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. 
 Đối tượng: 6105 bệnh nhân có tiền sử đột quị hoặc cơn TMCB 
não thoáng qua (50% có tăng HA). 
 Can thiệp: Perindopril (42% có phối hợp indapamide) hoặc 
placebo. 
 Theo dõi trung bình 4 năm. 
 TCĐG chính: Đột quị. 
Lancet 2001;358:1033-1041 
Kết quả PROGRESS: Tần suất dồn đột quị 
Lancet 2001;358:1033-1041 
RRR = 28% 
P < 0,0001 
Kết quả PROGRESS: Lợi ích của phối hợp thuốc 
Lancet 2001;358:1033-1041 
0 
10 
20 
Thaùng theo doõi 
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 
Placebo 
Perindopril-Indapamide 
% 
Relative risk reduction 
9%: 95% CI: 0 to 17% 
p=0.041 
Lancet 2007;370:829-840 
Nghiên cứu ADVANCE 
11.140 BN ĐTĐ t{p 2, tuổi ≥ 55, có tiền sử bệnh tim mạch hoặc ≥ 1 YTNC tim mạch 
Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong tim mạch 
0 
10 
Thaùng theo doõi 
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 
Placebo 
Perindopril-indapamide 
0 
10 
Thaùng theo doõi 
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 
Placebo 
Perindopril-indapamide 
Relative risk 
reduction 
18%; p=0.027 
Relative risk 
reduction 
14%; p=0.025 
Lancet 2007;370:829-840 
Nghiên cứu ADVANCE 
So saùnh hieäu quaû baûo veä tim maïch cuûa 
lôïi tieåu gioáng thiazide vaø lôïi tieåu thiazide 
qui öôùc 
 Phân tích gộp số liệu của 19 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên (n = 
112.113) đánh giá lợi ích lâm sàng của lợi tiểu nhóm thiazide. 
 So sánh lợi ích lâm sàng của lợi tiểu giống thiazide 
(indapamide và chlorthalidone) và lợi tiểu thiazide qui ước 
(chlorothiazide, hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide). 
Chen P, et al. Am J Hypertens 2015. DOI:10.1093/ajh/hpv050 
 -22% 
 (P <0.05) 
 -43% 
 (P <0.05) 
 -18% 
(P <0.05) 
 -8% 
(NS) 
-29% 
(NS) 
+3% 
(NS) 
So sánh hiệu quả bảo vệ tim mạch của 
lợi tiểu giống thiazide và lợi tiểu thiazide qui ước 
Mức giảm so với 
nhóm chứng (%) NS: khác biệt không có ý nghĩa thống kê 
Chen et al. American Journal of Hypertension. 2015 
Mọi thuốc lợi tiểu nhóm thiazide đều như nhau? 
Thiazide qui ước: 
 Thời gian tác dụng ngắn 
 Hiệu quả bảo vệ tim mạch 
hạn chế 
 Thường không dùng đơn trị, 
chủ yếu được dùng phối hợp 
với một thuốc ức chế men 
chuyển hoặc chẹn thụ thể 
angiotensin (viên 2 trong 1). 
Indapamide: 
 Thời gian tác dụng dài 
 Nhiều chứng cứ về hiệu quả 
bảo vệ tim mạch 
 Có thể dùng đơn trị hoặc 
phối hợp với thuốc điều trị 
tăng huyết áp thuộc tất cả 
các nhóm khác. 
Khuyến cáo: 
Nếu lợi tiểu được chọn để khởi trị hoặc thêm vào điều trị, nên dùng một 
lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like) như Chlorthalidone (12,5 – 25 mg 
mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5 mg dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5 
mg mỗi ngày) hơn là lợi tiểu thiazide qui ước như Bendroflumethiazide 
hoặc Hydrocholorothiazide. 
NICE 2011 khuyến cáo sử dụng 
lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like) 
40 
Lợi tiểu nhóm thiazide: Liều cao hay liều thấp ? 
 Tần suất các tác dụng ngoại { của lợi tiểu nhóm thiazide phụ 
thuộc liều dùng, thường gặp với liều cao: 
 Tăng đề kháng insulin 
 Tăng acid uric 
 Tăng cholesterol và TG 
TLTK: 
- Gress TW. N Engl J Med 2000;342:905-912 
- Gurwitz JH. J Clin Epidemiol 1007;50:953-959 
Ảnh hưởng của indapamide SR 1,5 mg/ngày 
trên chuyển hóa glucose và lipid 
 7 
6 
5 
4 
3 
2 
1 
0 
6.2 6.2 6.1 
1.7 1.5 1.5 
Total cholesterol 
Fasting glycaemia 
NS 
NS 
0 
Weeks 
Natrilix SR, 1 tablet/day 
5.4 5.4 5.7 
( m
m
o
l/
L
) 
NS 
n=324 
12 52 
NS 
NS 
Triglycerides 
NS 
 Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 
Không khác biệt giữa 2 nhóm xét về mức thay đổi so với ban đầu: 
• Glucose 
(0.16 mmol and 0.11 mmol/L [2.9 and 2.0 mg per deciliter], P = 0.56) 
• K+ /huyết thanh 
(−0.02 mmol and 0.03 mmol/L in the active-treatment group and in the placebo group, respectively; P = 0.09) 
• Acid uric /huyết thanh 
(11.6 μmol and 3.5 μmol/L [0.2 and 0.1 mg per deciliter], P = 0.07) 
• Creatinin /huyết thanh 
(3.4 μmol and 2.3 μmol/L [0.04 and 0.03 mg per deciliter], P = 0.30) 
Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898 
Ảnh hưởng của indapamide SR 1,5 mg/ngày 
trên chuyển hóa glucose, K, acid uric & creatinin/HT 
Tóm tắt: Vị trí của lợi tiểu nhóm thiazide 
trong điều trị tăng huyết áp 
Lợi tiểu nhóm thiazide: 
 một trong 5 nhóm thuốc chính điều trị tăng HA, đặc biệt thích hợp 
cho bệnh nhân tăng HA cao tuổi. 
 thành phần cần có trong phối hợp thuốc kiểm soát HA. 
Indapamide SR liều thấp 1,5 mg/ngày: 
 kiểm soát HA kéo dài suốt 24 giờ 
 rất ít tác dụng ngoại { 
 chứng cứ bảo vệ cơ quan đích (tim, thận, não) mạnh (++) 
 ngăn ngừa hữu hiệu các biến cố tim mạch và kéo dài tuổi thọ.