Dự phòng đột tử do tim: Nhìn lại vai trò của chẹn beta giao cảm - Phan Đình Phong

DỰ PHÒNG ĐỘT TỬ DO TIM:
Nhìn lại vai trò của chẹn beta giao cảm
TS. BS. Phan Đình Phong
Viện Tim mạch Việt Nam
Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội
HỘI NGHỊ NHỊP TIM VIỆT NAM – VNHRS 2018
Tần suất/số ca đột tử do tim ở 
các nhóm đối tượng
Huikuri HV. N Engl J Med 2001;345:1474
Phân tích bản ghi 
Holter ở 157 ca đột 
tử do loạn nhịpNhịp chậm
62%
17%
Bayes de Luna et al. Am Heart J 1989
Nhanh thất
 rung thất
Rung thất 9%
13%
Xoắn đỉnh
Đột tử do tim 
(nguyên nhân do rối loạn nhịp tim)
Sinh lý bệnh/căn nguyên gây đột tử do tim
Huikuri HV. N Engl J Med 2001;345:1474
Hoạt hóa quá mức hệ thống thần kinh giao cảm
Chemosensors
carotid body
Mechanosensors
baroreceptor
Afferent Pathways
Hypertrophy
Arrhythmia
HTN &
Insulin Resistance
Dyspnea,
Exercise Intolerance, 
Central Sleep Apnea Efferent Pathways
CKD
progression
Congestion
Acute HF 
Obstructive Sleep Apnea
 Tăng tính tự động cơ thất, giảm ngưỡng gây rung thất 
(dễ gây rung thất).
 Rút ngắn thời gian điện thế hoạt động cơ thất, rút ngắn 
thời kỳ trơ hiệu quả cơ thất (dễ gây loạn nhịp thất). 
 Tăng tính không đồng nhất về thời gian trơ của cơ thất, 
dễ gây rối loạn nhịp thất (dễ hình thành vòng vào lại).
Hoạt hóa quá mức hệ thống thần kinh 
giao cảm và điện sinh lý tim
Chẹn beta giao cảm trong lịch sử ra đời 
các thuốc điều trị tim mạch
Direct
vasodilators
-blockers
Peripheral
sympatholytics
Ganglion 
blockers
Veratrum
alkaloids
Central 2
agonists
Calcium
antagonists-
non DHPs
-blockers
Thiazides
diuretics
Calcium
antagonists-
DHPs
ARBs
1940’s 1950 1957 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2002
ACE
inhibitors
Sir James Black, phát minh ra thuốc chẹn 
beta năm 1962. Giải Nobel y học 1988
O-L-O-L
O: Output (giảm cung 
lượng tim)
L: Lowers BP (hạ huyết áp)
O: Oxygen demand (giảm 
nhu cầu ôxy cơ tim)
L: Lessens arrhythmias 
and heart rate (giảm tần 
số tim và giảm rối loạn 
nhịp tim)
Thuốc chẹn beta giao cảm
3 thế hệ thuốc chẹn beta giao cảm
1. Thế hệ 1: Chẹn beta giao cảm không chọn lọc 
(chẹn cả beta 1 và beta 2): Propranolol
2. Thế hệ 2: Chẹn beta giao cảm chọn lọc (chủ 
yếu trên beta 1): Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol
3. Thế hệ 3: Chẹn beta giao cảm có tác dụng 
giãn mạch
 Carvedilol, labetalol: ức chế alpha 
 Nebivolol: tăng tổng hợp NO.
Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6
Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6
Tác dụng chống thiếu máu cục bộ và chống 
loạn nhịp của thuốc chẹn bêta giao cảm
Vai trò của Amiodarone?
European Myocardial Infarction Amiodarone Trial 
(EMIAT, 1997):
 Bệnh nhân sau NMCT với EF <40% được ngẫu nhiên hóa điều 
trị bằng amiodarone và placebo. 
 Amiodarone không cải thiện tỉ lệ tử vong.
Canadian Myocardial Infarction Amiodarone Trial 
(CAMIAT, 1997):
 Bệnh nhân sau NMCT có nhiều NTT-T được ngẫu nhiên hóa điều 
trị bằng amiodarone hoặc placebo. 
 Amiodarone không cải thiện tỉ lệ tử vong
Điều trị ức chế ngoại tâm thu thất ở BN sau NMCT
 International Mexiletine and Placebo Antiarrhythmic 
Coronary Trial (IMPACT, 1984):
 Mexiletine làm giảm số NTT-T nhưng làm tăng tử vong sau NMCT. 
 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST, 1989):
 Encainide và flecainide làm giảm số NTT-T nhưng làm tăng tử 
vong 3 lần!
 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II (CAST II, 
1992):
 Moricizine làm giảm số NTT-T nhưng là tăng tỉ lệ tử vong.
Vai trò của các thuốc chống 
loạn nhịp khác?
Nghiên cứu CAST: vai trò của chẹn beta
Vai trò của Propranolol (BHAT study, JAMA 1982)
Vai trò của Propranolol (JAMA 1982)
 The Norwegian Multicentric Study Group trial là một 
nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên 1884 bệnh nhân sau 
nhồi máu cơ tim ≤ 28 ngày, được điều trị bằng timolol 
hoặc giả dược. 
 Sau 33 tháng theo dõi, có sự giảm 44.9% tỉ lệ đột tử do 
tim ở nhóm được điều trị bằng timolol.
Nghiên cứu vai trò dự phòng tiên phát 
SCD của chẹn beta Timolol
Circulation.1983 Jun;67(6 Pt 2):I49-53.
Nghiên cứu MAPHY:
Phòng ngừa đột tử ở bệnh nhân THA tiên 
Lợi tiểu
Metoprolol
p=0.028
Giảm nguy cơ 22%
Thời gian
5 100
90
50
0
50
40
0
20
70
30
20
10
Tử vong chung Đột tử
Giảm nguy cơ 30%
Lợi tiểu
Metoprolol
p=0.017
5 100
Olsson G et al, Am J Hypertens 1991Wikstrand J et al, JAMA 1988
Thời gian
Phòng ngừa tiên phát ở bệnh nhân THA: 
Nghiên cứu MAPHY
Year
Metoprolol 
(n=2753)
Placebo
(n=2721)
p=0.002
120
20
40
60
80
100
Woman (n=1121)
1
5
10
15
32
321
1 32
Men (n=4353)20
30
40
50
60
70
80
90
10
20
Chẹn beta ngăn ngừa đột tử sau NMCT
T
ỉ 
lệ
 t
ử
 v
o
n
g
 c
ộ
n
g
 d
ồ
n
Phân tích gộp từ 5 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi 
(Amsterdam, Belfast, Gothenburg, Stockholm and LIT (n=5474))
Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938
MERIT-HF: Hiệu quả của Metoprolol trên 
bệnh nhân suy tim sau NMCT
p=0,0004
p=0,0001
p=0,021 p=0,0004
n=1926
Dùng chẹn beta đường tĩnh mạch sớm 
sau NMCT- COMMIT/CCS-2 
45,852 bệnh nhân từ 1250 trung tâm ở Trung Quốc (nghiên 
cứu lâm sàng lớn nhất tại TQ).
Các bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp trong vòng 24 giờ 
kể từ khi khởi phát triệu chứng. 
Các bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị bằng 3 liều 
metoprolol IV trong vòng 15 phút sau đó duy trì bằng đường 
uống 200 mg/ngày trong thời gian nằm viện hoặc điều trị 
bằng giả dược. 
Loại khỏi nghiên cứu: shock tim, huyết áp tâm thu <100 
mmHg, tần số tim <50/min, block nhĩ thất cấp II, III.
Chen ZM, Pan HC, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute 
anterior infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1622-32.
Sau NMCT cấp, thuốc chẹn bêta giao cảm:
Có lợi ích lâu dài khá rõ về:
–  Tỷ lệ tái NMCT  được
–  Tỷ lệ rung thất 5/1000 BN
Không làm thay đổi tỷ lệ tử vong tại viện.
Nếu cho chẹn bêta giao cảm quá sớm (khi huyết động 
học chưa ổn định) thì có thể làm tăng nguy cơ sốc tim 
(tăng 11/1000 BN, với p< 0,0001).
Lancet 2005; 366: 1622–32
Kết quả từ COMMIT/CCS2
Vai trò dự phòng đột tử do tim của chẹn beta 
giao cảm trên bệnh nhân suy tim
Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490–498.
Tái cấu trúc
bệnh lý
Giảm phân suất
tống máu Tử vong
Triệu chứng:
Khó thở
Mệt
Phù
Suy tim 
mạn
•Hoạt hóa thần 
kinh thể dịch
•Gây độc cơ tim
Đột tử
Suy bơm
Bệnh mạch vành
Tăng huyết áp
Bệnh cơ tim
Bệnh mạch máu
Tổn thương 
cơ tim
Quá trình tiến triển của suy tim
Tiểu đường
MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized 
intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). LANCET. 1999;353:2001-07.
Nguyên nhân tử vong trong suy tim theo 
phân độ NYHA (MERIT-HF)
12%
24%
64%
n = 103
NYHA II
26%
15%
59%
Suy bơm
Khác
Đột tử
n = 103
NYHA III
56%
11%
33%
n = 27
NYHA IV
Chẹn beta giảm tử vong do mọi nguyên nhân trên BN suy tim
Carvedilol
Placebo 
(n=398)
Survival %
0 50 100 150 200 250 300 350 400 days
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Risk reduction=65%
p<0.001
0 200 400 600 800 days
1.0
0.8
0.6
0
Bisoprolol
Placebo
p<0.0001
Survival %
Risk reduction=34%
Mortality %
0 3 6 9 12 15 18 21 months
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p=0.0062
Risk reduction=34%
US Carvedilol Program
CIBIS-II MERIT-HF
.
100
90
80
60
70
50
240 20161284 28 months
Placebo
Carvedilol
Survival %
p=0.00014
COPERNICUS
Risk reduction=35%
N=1094
N=2647 N=3991
N=2289
Tử vong do mọi nguyên nhân
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
p=0.023 
HR=0.73
Months
Tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện
vì biến cố tim mạch
P
a
ti
e
n
ts
 h
a
v
in
g
 a
n
 e
v
e
n
t 
(%
)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
p=0.011 
HR=0.62
Months
Placebo
Nebivolol
Adapted from Flather MD, et al. Eur Heart J 2005;26:215-25.
Moen MD et al. Drugs 2006; 66:1389-409.
- 38% 
- 27% 
Nghiên cứu SENIORS – phân tích nhóm: 
Bệnh nhân < 75.2 tuổi và LVEF ≤ 35%
Chẹn beta dự phòng đột tử ở bệnh nhân suy tim: 
phân tích gộp các nghiên cứu lâm sàng 
ngẫu nhiên có đối chứng
Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52
Hầu hết các RCTs quan trọng như COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, 
SENIORS đã được đưa vào phân tích gộp
Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52
Trên bệnh nhân suy tim, chẹn beta giao cảm giúp giảm 
31% nguy cơ đột tử do tim
Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52
Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52
MERIT-HF: Kết quả chính
0.0 0.5 1.0 1.5
Nguy cơ tương đối và khoảng tin cậy 95% 
Giaûm nguy côSoá töû vong
Töû vong chung
Do tim maïch
Ñoät töû
Suy tim naëng leân
217/145
203/128
132/79
58/30
34%
38%
41%
49%
Plac/Meto CR/XL
Lancet 1999;353:2001-7
SENIORS: phân tích post-hoc ở tiêu chí giảm đột tử
Các nghiên cứu từ những năm 80-90 thế kỷ 20, từ 
propranolol đến các thuốc chẹn beta thế hệ sau, đã 
chứng minh rõ ràng vai trò ngăn ngừa đột tử do tim 
của chẹn beta giao cảm.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt được hưởng lợi: suy tim 
với phân suất tống máu thất trái giảm (RRR: 31% -
BMC meta-analysis), sau nhồi máu cơ tim (RRR: 50% -
MERIT-HF).
KẾT LUẬN