Dự phòng biến cố cho người có nguy cơ tim mạch trung gian

on R, et al 
Emberson J, et al. Eur Heart J 2004;25:484-491. Jackson R, et al. Lancet 2005;365:434-441. 
Hạ LDL-C cho bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao: 
– Càng thấp càng tốt – 
0
5
10
15
20
25
30
R² = 0.9029 
p < 0.0001 
LDL Cholesterol (mg/dl) 
C
H
D
 E
v
e
n
ts
 (
%
) 
30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 
4S 
CARE 
LIPID 
HPS 
PROVE IT-TIMI 22 
TNT 
5 
0 
IMPROVE-IT 
Lợi ích của kiểm soát HA tích cực ở bệnh nhân 
có nguy cơ tim mạch cao: Nghiên cứu SPRINT 
Tử vong 
chung 
121,4 mm Hg 
 vs 
136,2 mm Hg 
N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1511939 
Ở người nguy cơ tim mạch trung gian 
(kể cả người không phải da trắng), 
kiểm soát tích cực huyết áp và LDL-C 
có giảm được biến cố tim mạch? 
Thử nghiệm lâm sàng HOPE-3 
Argentina, Australia, Brazil, Canada, China, Colombia, Czech 
Republic, Ecuador, Hungary, India, Israel, Korea, Malaysia, 
Netherlands, Philippines, Russia, Slovakia, South Africa, Sweden, 
United Kingdom, Ukraine 
6 
 228 trung tâm tại 21 quốc gia 
Điều phối bởi PHRI, Hamilton, Canada 
Nghiên cứu HOPE-3 
(Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) 
• TNLS phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi. 
• Mục tiêu: Xác định lợi ích của điều trị hạ huyết áp va ̀ hạ 
cholesterol tích cực ở người có nguy cơ tim mạch trung gian. 
• Can thiệp: kiểu 2 x 2 
 - Phối hợp (candesartan 16 mg + HCTZ 12,5 mg) vs placebo 
 - Rosuvastatin 10 mg vs placebo 
• Theo dõi trung vị 5,6 năm. 
Nghiên cứu HOPE-3 
(Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) 
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: nam ≥ 55 tuổi / nữ ≥ 65 tuổi, có ≥ 1 YTNC: 
 - Tỉ lệ eo/hông ≥ 0,90 đv nam hoặc ≥ 0,85 đv nữ 
 - HDL < 40 mg/dl đv nam hoặc < 50 mg/dl đv nữ 
 - Hút thuốc 
 - RLĐH đói hoặc RL dung nạp glucose hoặc ĐTĐ không biến chứng 
được điều trị bằng chê ́ độ ăn hoặc 1 thuốc uống 
 - Albumin niệu vi lượng hoặc eGFR < 60 ml/min hoặc hoặc creatinin 
HT > 1,4 mg/dl 
 - Tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm 
• Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh tim mạch do XVĐM, RLCN thận vừa-nặng, 
tụt HA có triệu chứng, chỉ định hoặc CCĐ ro ̃ ràng với thuốc n/c. 
Rosuvastatin 
Cand+HCTZ 
n = 3,180 
HOPE-3: Thiết kế kiểu 2 x 2 
14 682 bệnh nhân được tuyển – 4 tuần run-in 
12 705 (87%) được phân nhóm ngẫu nhiên 
Rosuvastatin 
10 mg 
n=6,361 
Candesartan 16 mg + 
HCTZ 12.5 mg 
n= 6,356 
Placebo 
n = 6,349 
Rosuvastatin 
n = 3,181 
Placebo 
n = 6,344 
 Cand+HCTZ 
 n = 3,176 
 Double Placebo 
n = 3,168 
9 
Theo dõi đơn giản, ít phải xét nghiệm máu 
• TCĐG chính 1: 
– Phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, 
đột quị 
• TCĐG chính 2: 
– Phối hợp các biến cố thuộc TCĐG chính 1 + ngưng tim được 
cứu sống, suy tim, tái tưới máu 
• TCĐG phụ: 
– Phối hợp các biến cố thuộc TCĐG chính 2 + đau thắt ngực 
kèm bằng chứng TMCB cơ tim 
– Đột quị 
9 
Tiêu chí đánh giá 
Nghiên cứu HOPE-3 
Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân (n = 12 705) 
• Tuổi: 65,7 ± 6,4 
• Nữ: 46% 
• Tăng huyết áp: 38% 
• Đái tháo đường giai đoạn sớm: 5,8% 
• RLĐH đói hoặc RL dung nạp glucose: 12,7% 
• Huyết áp: 138,0 ± 14,7 / 82,0 ± 9,3 mm Hg 
• LDL-C: 127,8 ± 36,1 mg/dl 
• Creatinin HT: 0,9 ± 0,2 mg/dl 
• Chủng tộc: 
 Tàu: 29% Hispanic: 27,5% Da trắng: 20% 
 Nam Á: 14,6% Châu Á khác: 5,5% Da đen: 1,8% 
Nghiên cứu HOPE-3 
Điều trị nền ban đầu 
 Thuốc Tỉ lệ dùng 
Aspirin 11% 
Chẹn  8% 
Chẹn canxi 14,8% 
Thuốc hạ đường huyết uống 2,6% 
Nghiên cứu HOPE-3 (nhánh hạ huyết áp) 
Thay đổi huyết áp tâm thu trong quá trình theo dõi 
Khác biệt HA 
giữa 2 nhóm: 
6.0/3.0 mm Hg 
Mean decrease: 10.0 ± 13.1 mm Hg 
Mean decrease: 4.0 ± 12.9 mm Hg 
Lonn EM et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1600175 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ huyết áp) 
 Biến cô ́ Candesartan + HCTZ 
 (n = 6356) 
 Placebo 
(n = 6349) 
 HR (95% CI) Trị sô ́ p 
TCĐG chính 1 4.1% 4.4% 0.93 (0.79-1.10) 0.40 
TCĐG chính 2 4.9% 5.2% 0.95 (0.81-1.11) 0.51 
TCĐG phụ 1 5.3% 5.7% 0.92 (0.79-1.06) 0.26 
Tử vong tim mạch 2.4% 2.7% 0.91 (0.73-1.13) 0.40 
Đột quị 1.2% 1.5% 0.80 (0.59-1.08) 0.14 
NMCT 0.8% 1.0% 0.84 (0.58-1.21) 0.34 
Nhập viện vì suy tim 5.0% 5.2% 0.96 (0.83-1.12) 0.63 
Tử vong do mọi 
nguyên nhân 
 5.4% 5.5% 0.98 (0.84-1.14) 0.78 
Lonn EM et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1600175 
TCĐG chính 1: Tử vong tim mạch, NMCT, đột quị 
0.5 1.0 2.0 
Candesartan + HCTZ Better Placebo Better 
SBP 
Mean 
≤131.5 
131.6-143.5 
>143.5 
 Diff 
 6.1 
 5.8 
 2.9 
 3.8 
 6.5 
HR (95% CI) 
1.16 (0.82-1.63) 
1.08 (0.80-1.46) 
0.73 (0.56-0.94) 
P Trend 
0.021 
 5.6 
Cutoffs 
122 
138 
154 
Placebo 
Event Rate% 
16 
Lonn EM et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1600175 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ huyết áp) 
Phân tích dưới nhóm theo mức huyết áp ban đầu 
Tử vong tim mạch, NMCT, đột quị, ngưng tim, suy tim, tái tưới máu 
0.5 1.0 2.0 
Candesartan + HCTZ Better Placebo Better 
 3.5 
 4.6 
 7.5 
1.25 (0.92-1.70) 
1.02 (0.77-1.34) 
0.76 (0.60-0.96) 
0.009 
HR (95% CI) P Trend 
SBP 
Mean 
≤131.5 
131.6-143.5 
>143.5 
 Diff 
 6.1 
 5.8 
 5.6 
Cutoffs 
122 
138 
154 
Placebo 
Event Rate% 
17 
Lonn EM et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1600175 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ huyết áp) 
Phân tích dưới nhóm theo mức huyết áp ban đầu 
Cand+HCTZ 
N = 6 356 
Placebo 
N = 6 349 
p 
Ngưng thuốc hẳn 1552 (24.4%) 1598 (25.2%) 0.33 
Choáng váng 217 (3.4%) 130 (2.0%) <0.001 
Ngất 7 (0.1%) 4 (0.1%) 0.55 
Rối loạn chức năng thận/ 
Bất thường K+ 
32 (0.5%) 20 (0.3%) 0.13 
18 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ huyết áp) 
Tính an toàn 
Lonn EM et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1600175 
Nghiên cứu HOPE-3 (nhánh hạ cholesterol) 
Thay đổi các chỉ số lipid máu trong quá trình theo dõi 
Mean difference in LDL-C: 
34,6 mg/dl (P < 0.001) 
Mean difference in 
Apolipoprotein B-100: 
0,23 g/l (P < 0.001) 
Mean difference in 
log-transformed CRP: 
0,19 mg/l (P < 0.001) 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ cholesterol) 
 Biến cô ́ Rosuvastatin 
 (n = 6356) 
 Placebo 
 (n = 6349) 
 HR (95% CI) Trị sô ́ p 
TCĐG chính 1 3.7% 4.8% 0.76 (0.64-0.91) 0.002 
TCĐG chính 2 4.4% 5.7% 0.75 (0.64-0.88) 0.0004 
TCĐG phụ 1 4.8% 6.2% 0.77 (0.66-0.89) 0.0006 
Tử vong tim mạch 2.4% 2.7% 0.89 (0.72-1.11) 0.31 
Đột quị 1.1% 1.6% 0.70 (0.52-0.95) 0.02 
NMCT 0.7% 1.1% 0.65 (0.44-0.94) 0.02 
Nhập viện vì suy tim 4.4% 5.8% 0.75 (0.64-0.88) 0.0003 
Rosuvastatin 
N (%) 
Placebo 
N (%) 
p 
Ngưng thuốc hẳn 1510 (23.7) 1664 (26.2) 0.001 
Tiêu cơ/ Bệnh cơ 2 (0.1) 1 (0) 1.0 
Đau cơ/ Yếu cơ 367 (5.8) 296 (4.7) 0.005 
Mổ đục thủy tinh thể 202 (3.3) 159 (2.6) 0.02 
Đái tháo đường mới mắc 232 (3.9) 226 (3.8) 0.82 
26 
Kết quả HOPE-3 (nhánh hạ cholesterol) 
Tính an toàn 
Rosuva + 
Cand + HCTZ 
N = 3 180 
HOPE-3: Hạ HA + hạ cholesterol tích cực 
so với placebo kép 
N = 6 348 
Rosuva 
10 mg 
N =6 361 
Cand 16 mg + 
HCTZ 12.5 mg 
N = 6 356 
Placebo 
N = 6 349 
Rosuva 
N = 3 181 
Placebo 
N = 6 344 
Cand + HCTZ 
 N = 3 176 
Double 
Placebo 
N = 3 168 
29 
Combination vs Double Placebo: 
Change in SBP and LDL-C 
232 232 232 232 
247 247 247 247 
248 248 248 248 
Rosuvastatin 
Candesartan/HCTZ 
Double placebo 
0 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Year 7 
1
2
0
1
2
5
1
3
0
1
3
5
1
4
0
Week 6 
Combination 
Cand + HTCZ 
Rosuva 
Double placebo 
SBP 
Month 6 
0 Year 1 Year 3 Study End 
8
0
9
0
1
0
0
1
2
0
1
4
0
Combination 
Rosuva 
Cand + HCTZ 
Double placebo 
LDL-C 
Combination 
Rosuva. 
Double Placebo 
Cand+HCTZ 
Mean Δ 6.2 mmHg 
Mean Δ 33.7 mg/dl 
Kết quả HOPE-3 
(phối hợp thuốc so với placebo kép) 
 Biến cô ́ Phối hợp thuốc 
 (n = 3180) 
Placebo kép 
 (n = 3168) 
 HR (95% CI) Trị sô ́ p 
TCĐG chính 1 3.6% 5.0% 0.71 (0.56-0.90) 0.0054 
TCĐG chính 2 4.3% 5.9% 0.72 (0.57-0.89) 0.0030 
TCĐG phụ 1 4.6% 6.5% 0.71 (0.57-0.87) 0.0012 
Tử vong tim mạch 2.4% 2.9% 0.82 (0.60-1.11) 0.19 
Đột quị 1.0% 1.4% 0.56 (0.36-0.87) 0.009 
NMCT 0.7% 1.0% 0.55 (0.32-0.93) 0.026 
Nhập viện vì suy tim 4.4% 6.0% 0.73 (0.59-0.91) 0.0046 
Phối hợp thuốc 
N = 3 180 
Placebo kép 
N = 3 168 
Ngưng hẳn cả 2 thuốc 697 (21.9) 757 (23.9) 
Tiêu cơ/ bệnh cơ do rosuvastatin 1 (0) 1 (0) 
Đau cơ/ yếu cơ 196 (6.2) 131 (4.1) 
Choáng váng 48 (1.5) 40 (1.3) 
RLCN thận/bất thường K+ 6 (0.2) 6 (0.2) 
Đái tháo đường mới mắc 123 (4.1) 113 (3.8) 
Mổ đục thủy tinh thể 84 (2.8) 88 (2.9) 
35 
Kết quả HOPE-3 (phối hợp thuốc vs placebo kép) 
Tính an toàn 
Ý nghĩa lâm sàng của HOPE-3 
• Statin có lợi đối với người có nguy cơ trung gian không bệnh 
tim mạch. 
• Hạ HA chỉ có lợi đối với bệnh nhân tăng HA. 
• Phối hợp hạ HA & cholesterol: 
– Giảm 40% nguy cơ ở bệnh nhân tăng HA (lợi ích từ cả hạ HA 
lẫn từ statin) 
• Ở những bệnh nhân khác, statin giảm 30% nguy cơ. 
• Chiến lược điều trị thực dụng: 
– Không cần tiêu chuẩn/mục tiêu lipid hoặc HA 
– Không cần điều chỉnh liều 
– Theo dõi tính an toàn không cần thường xuyên 
Chiến lược điều trị trong HOPE-3 đơn giản, an toàn, hiệu quả 
và có thể áp dụng rộng rãi. 
37 
Kết luận 
 Ở người có nguy cơ tim mạch trung gian (có YTNC tim mạch 
nhưng không có bệnh tim mạch do XVĐM, không có ĐTĐ tiến 
triển, không có RLCN thận vừa-nặng, LDL-C # 130 mg/dl) – 
bao gồm người Châu Á da vàng: 
• Nên hạ cholesterol thường qui bằng statin (rosuvastatin 10 
mg/ngày) để dự phòng các biến cố tim mạch. 
• Nên điều trị hạ HA nếu bệnh nhân có tăng HA.