Chiến lược phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp - Nguyễn Quang Tuấn

tương 
A: ƯCMC/ƯCTT 
B: chẹn beta 
C: chẹn canxi 
D: lợi tiểu (loại thiazide) 
Cơ chế gây THA ở người trẻ = người lớn tuổi? 
Hệ thần kinh giao cảm 
Hệ Renin-angiotensin 
Tổng lượng muối của cơ thể 
Bệnh nhân 1 
 hoạt động RAS 
Bệnh nhân 2 
 tổng lượng muối 
Bệnh nhân 3 
 Hệ TK giao cảm 
Cơ chế gây THA 
Lợi tiểu 
Bệnh nhân 2 
 tổng lượng muối 
Bệnh nhân 1 
 hoạt động RAS 
Đơn trị liệu không đủ kiểm soát HA 
12 
18 
17 
27 
23 
0 
10 
20 
30 
% 
Placebo ACEI Beta- 
blockers 
CCB Diuretics 
Morgan TO, et al. Am J Hypertens. 2001;14:241-247. 
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu < 140 mmHg 
Phối hợp hay tăng liều ? 
1.40 
1.20 
1.00 
0.80 
0.60 
0.40 
0.20 
0.00 
T
ă
n
g
 m
ứ
c
 đ
ộ
 h
ạ
 H
A
T
T
h
Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes 
1.04 
(0.88-1.20) 
0.19 
(0.08-0.30) 
1.00 
(0.76-1.24) 
0.23 
(0.12-0.34) 
1.16 
(0.93-1.39) 
0.20 
(0.14-0.26) 
0.89 
(0.69-1.09) 
0.37 
(0.29-0.45) 
1.01 
(0.90-1.12) 
0.22 
(0.19-0.25) 
Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều 
Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300. 
P<0.05 
Các thuốc trong nhóm ƯCMC không giống nhau 
Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc. Ther 2005;3:15-29 
Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6 
 Perindopril làm giảm chết và cải thiện đời sống 
của các tế bào nội mạc 
Ngăn ngừa ACS 
Khuyến cáo 
Nếu lợi tiểu được lựa chọn là đầu tay hoặc thêm vào điều trị, 
khuyến cáo chọn lợi tiểu Thiazid-like, như là Chlortalidone 
(12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg dạng phóng 
thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) thay vì sử dụng lợi tiểu 
Thiazid như là Bendroflumenthiazid hoặc hydrocholorothiazide 
Các nghiên cứu lớn perindopril + indapamide 
aMean at baseline was 171/113 mmHg in the losartan/HCTZ group. 
Adapted from Salerno CM, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6(11):614–620. 
Baseline SBP <180 mmHg Baseline SBP ≥180 mmHg 
T
h
a
y
 đ
ổ
i 
tr
u
n
g
 b
ìn
h
 s
o
 v
ớ
i 
b
a
n
 đ
ầ
u
 a
 (
m
m
H
g
) 
–35 
–30 
–25 
–20 
–15 
–10 
–5 
0 
n=262, P<0.001 
n=106, P=0.001 
SBP 
–22.1 
±14.5 
–16.2 
±10.3 
–32.6 
±17.5 
–18.5 
±8.6 
DBP SBP DBP 
Đánh giá lúc tuần 6 
Bệnh nhân tăng huyết áp độ 3 
Khởi trị với phối hợp thuốc Losartan/HCTZ 
Bệnh nhân THATT đơn độc vừa – nặng 
Losartan/HCTZ giảm huyết áp mạnh mẽ 
aStages defined by baseline severity of ISH. ISH defined as mean SBP of 140 to 200 mmHg with DBP of 70 to 89 mmHg. 
b50 mg titrated to 50 mg/HCTZ 12.5 mg or to losartan/HCTZ 100/25 mg as needed. 
Adapted from Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101–107. 
Stage 1 
(140–159 mmHg)a 
T
h
a
y
ñ
o
ài
H
A
T
T
h
u
t
r
u
n
g
b
ì
n
h
t
u
a
àn
1
2
s
o
v
ô
ùi
 b
a
n
ñ
a
àu
 (
m
m
H
g
)
Losartan/Losartan/HCTZb 
Placebo 
n=32 
P=NS 
n=31 
n=98 
P<0.001 vs placebo 
n=95 
n=27 
P<0.001 vs placebo 
n=25 
Stage 2 
(160–179 mmHg)a 
Stage 3 
(180–200 mmHg)a 
–35 
–30 
–25 
–20 
–15 
–10 
–5 
0 
–10.6 
–4.6 
–8.3 
–19.2 
–8.2 
–28.4 
Phaân tích goäp töø 43 nghieân cöùu ngaãu nhieân, muø ñoâi, 
ñoái chöùng giaû döôïc 
Losartan 50 
mg + HCTZ 
12.5 mg 
(n = 1,605) 
Valsartan 80 
mg + HCTZ 
12.5mg 
(n = 190) 
Irbesartan 150 mg 
+ HCTZ 12.5 mg 
(n = 181) 
C
h
a
n
g
e
 F
ro
m
 B
a
s
e
li
n
e
 (
m
m
H
g
) 
-16.5 
-12.0 
-19.7 
-13.6 
-16-1 
-12.4 
Adapted from Conlin et al. Am J Hypertens. 2000;13:418–426. 
SBP SBP SBP DBP DBP DBP 
-20 
-15 
-10 
-5 
0 
N » 40 bệnh nhân mỗi nhóm 
-2,3 
-8,9 
-14,9 
-15,9 -16 
-14 
-12 
-10 
-8 
-6 
-4 
-2 
0 
Giả dược H12.5 I300 I300/H12.5 
-23,1 
I300/H25 
Hiệu quả hạ HA của Irbesartan + HCTZ: 
thay đổi HA tâm thu ở tuần 8 
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 
H25 
-11,5 
I: Irbesartan 
H: HCTZ, hydrochlorothiazide 
M
ứ
c
 t
h
a
y
 đ
ổ
i 
H
A
 t
â
m
 t
h
u
 (
m
m
 H
g
) 
Irbesartan/HCTZ 300/25 
>180 mmHg 
(n=120) 
- 43 
0 
-5 
-10 
-15 
-20 
-25 
-30 
-35 
-40 
- 30 
160-179mm Hg 
(n=406) 
- 22 
140-159 mmHg 
(n=80) 
Kết quả hạ áp cộng lực của phối hợp 
irbesartan/HCTZ 
Franklin S et al. J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):15–22 
M
ứ
c
 t
h
a
y
 đ
ổ
i 
H
A
 t
â
m
 t
h
u
 (
m
m
 H
g
) 
Mức độ huyết áp ban đầu càng cao, phối hợp này càng giảm huyết áp mạnh 
Mức độ huyết áp ban đầu tăng vừa phải, phối hợp này không làm tụt huyết áp 
Liều HCTZ (mg/ngày) 
Liều Irbesartan 
(mg/ngày) 
T
h
a
y
 đ
ổ
i 
k
a
li
 h
u
y
ế
t 
th
a
n
h
s
o
 v
ớ
i 
 b
a
n
 đ
ầ
u
 v
à
o
 t
u
ầ
n
 8
(m
E
q
/L
) 
Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên kali máu 
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 
0 6.25 12.5 25 
0 
37.5 
100 
300 
-0.4 
-0.3 
-0.2 
-0.1 
0 
0.1 
0.2 
Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm trung hòa 
tình trạng giảm kali huyết thanh do lợi tiểu HCTZ 
25 12.5 6.25 0 
300 
100 
37.5 
0 
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 
T
h
a
y
 đ
ổ
i 
A
c
id
 U
ri
c
 h
u
y
ế
t 
th
a
n
h
 s
o
 v
ớ
i 
b
a
n
 đ
ầ
u
 v
à
o
tu
ầ
n
 8
 (
m
g
/d
L
) 
-0.6 
-0.4 
-0.2 
0 
0.2 
0.4 
0.6 
0.8 
1 
Liều HCTZ (mg/ngày) 
Liều Irbesartan 
(mg/ngày) 
Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm giảm 
tình trạng tăng acid uric huyết thanh do lợi tiểu HCTZ 
Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên acid uric máu 
ƯCMC 
 Giãn tĩnh mạch 
 Giảm phù chân 
 Hiệu quả trên BN có renin cao 
 Không có hiệu quả chống thiếu 
 máu cơ tim 
ƯCMC 
 Ưc chế hệ renin-
angiotensin 
 Chống suy tim, hiệu 
quả trên BN suy thận 
Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; 
Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113. 
Tác dụng 
hiệp đồng 
BP 
Chẹn Calci 
 Giãn tiểu động mạch 
 Gây phù chân 
 Hiệu quả trên BN có renin thấp 
 Giảm thiếu máu cơ tim 
Chẹn Calci 
 Hoạt hóa RAS 
 Không có lợi ích 
trên BN suy tim, 
suy thận 
Chẹn kênh Calci + Ức chế RAS 
Hiệp đồng tác dụng 
CAFE Study. Circulation. 2006;113, 1213-25 
Perindopril/ Amlodopine: 
 kiểm soát hiệu quả HA động mạch chủ trung tâm 
Rothwell et al. Lancet. 2010;375:469-80 
All patients 
M
ea
n
 w
it
h
in
-v
is
it
 C
V
 S
B
P
Perindopril/ Amlodopine: 
giảm biến thiên HA tại phòng khám 
AMLODIPINE/LOSARTAN 5/100 MG 
GIẢM HA TỐT HƠN AMLODIPINE 5 MG HOẶC LOSARTAN 100 MG1,A 
-16.19 -16.06
-12.81
-11.69
-9.66
-10.45
-20
-15
-10
-5
0
-24.5 -23.99
-18.18
-15.48-15.63
-16.00
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
COZAAR XQ 5/100 mg (n=41) Amlodipine 5 mg (n=40) Losartan 100 mg (n=40) 
At week 8: 
P=0.0143 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg 
P=0.0027 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100 mg 
At week 8: 
P=0.0092 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg 
P=0.0229 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100 mg 
< 1% bệnh nhân dùng COZAAR XQ báo cáo có phù ngoại biên 
aPatients on previous antihypertensives were stopped 4 weeks prior to study. 
bThe primary end point was the mean change from baseline in DBP between combination therapies with the corresponding 
monotherapies after 8 weeks of treatment. Baseline BP: COZAAR XQ 5/100 mg = 154/101 mmHg; amlodipine 5 mg = 151/101 
mmHg; losartan 100 mg = 158/102 mmHg. 
 BP = blood pressure; sitDBP = sitting diastolic BP; sitSBP = sitting systolic BP. 
1. Park C-G et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12:35–47. 
∆
s
it
D
B
P
, 
m
m
H
g
Week 4 Week 8b 
∆
s
it
S
B
P
, 
m
m
H
g
Week 4 Week 8 
PERINDOPRIL+AMLODIPINE+INDAPAMIDE 
BẢO VỆ MỌI DẠNG BỆNH NHÂN 
Overall study population 
Subpopulation with diabetes 
Subpopulation without diabetes 
Berthet K. Blood Pressure 2004; 
EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88. 
Dahlof B. Lancet 2005;366:895-906. 
Total CV events and procedures 
-15 
-10 
-5 
0 
-20 
RRR 
 (%) 
-13% 
-18% 
-16% 
Bệnh nhân THA 
Perindopril+Amlodipine 
CV death, MI, cardiac arrest 
-15 
-10 
-5 
0 
-20 
RRR 
 (%) 
-20% 
-19% -19% 
Bệnh nhân MV 
Perindopril 
Recurrent stroke 
-30 
-20 
-10 
0 
-40 
RRR 
 (%) 
-38% 
-28% -28% 
Bệnh nhân đột quị 
Perindopril+Indapamide 
Kết hợp nhiều thuốc trong 1 viên duy nhất 
• Nhanh chóng đạt được HA mục tiêu hơn so với đơn trị liệu1-4 
• Hạ áp mạnh hơn 1,2 Tỉ lệ kiểm soát HA cao hơn 3,4 so với đơn 
trị liệu 
• Giảm tác dụng phụ thông quan tác dụng hiệp đồng giữa các 
thuốc 3,4 
• Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm số viên thuốc 
uống hàng ngày,1,2 cải thiện tuân thủ điều trị,3,4 và có thể giảm 
được chi phí điều trị. 
Lợi ích 
• Liều cố định, khó hiệu chỉnh trên một số BN cụ thể 2 Hạn chế 
• Phần lớn BN đều cần hai hoặc hơn thuốc hạ HA1,2 Bệnh nhân 
• Phát huy được tác dụng hiệp đồng của nhiều cơ chế 2 
• Hiệu quả hạ áp tốt hơn khi kết hợp thuốc trong 1 viên duy 
nhất 2 
Kết hợp thuốc 
1. Chobanian et al. Hypertension. 2003;42:1206–1252; 2. Mancia et al. Eur Heart J. 2007:28:1462–1536; 
3. Tedesco et al. J Clin Hypertens. 2006;8:634–641; 4. Wald et al. Am J Med. 2009;122:290–300. 
334 402
1,120 1,322
3,179
410
1,229
1,646
1,952
5,236
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
p < 0.0001 
Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm 
chi phí điều trị 
Dickson, Plauschinat. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:45–50. 
NS = not significant 
Hospital 
Single-pill combinations (n = 2,336) 
Component therapy (n = 3,368) 
C
h
i 
p
h
í 
đ
iề
u
 t
rị
 (
U
S
$
) 
Other Ambulatory Drug Total 
p < 0.0001 
p < 0.0001 
p < 0.0001 
NS 
Kết luận 
1. Chiến lược phối hợp thuốc điều trị THA hiện 
nay là: 
 Ức chế hệ RAS + Lợi tiểu 
 Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci 
 Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci + Lợi tiểu 
2. Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp cải 
thiện tuân trị và giảm chi phí điều trị 
HCTZ CCB ARB ACEi 
RAS + CCB + HCTZ 
XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN!