Cập nhật các biện pháp điều trị tăng LDL-Cholesterol: Chúng ta đang ở đâu? - Đặng Vạn Phước

g
 m
ạ
ch
 s
a
u
3
0
 n
g
à
y
88% 
J Am Coll Cardiol 2007;49:1272 
Statin Placebo 
Liệu pháp điều trị tích cực với statin 
 2 ngày sau NSTEMI, MACE sau PCI 
ẢNH HƯỞNG CỦA VIỆC NGƯNG ĐIỀU TRỊ 
TRÊN TỈ LỆ TỬ VONG SAU NMCT 
0
50
100
150
200
+82% 
+96% 
+186% 
ASA BB Statins 
T
ă
n
g
 t
ỉ 
lệ
 t
ử
 v
o
n
g
Ho, P. M. et al. Arch Intern Med 2006;166:1842 
984 BN chưa có biểu hiện của BMV, IMT tối đa ≥1.2–<3.5 mm, 
tăng cholesterol trung bình 
Adapted from Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231–238 
Time 
(years) 
C
h
a
n
g
e
 i
n
 I
M
T
 o
f 
1
2
 c
a
ro
ti
d
 s
it
e
s
 (
m
m
) 
-0.01 
+0.01 
0.00 
+0.02 
2 1 
+0.03 
T
iế
n
 t
ri
ể
n
T
h
o
á
i 
tr
iể
n
Placebo 
+0.0131 mm/yr 
(n=252) 
Rosuvastatin 40 mg 
-0.0014 mm/yr 
(n=624) 
P<0.0001 
(rosuvastatin vs. placebo) 
Placebo; Change in CIMT (95% CI) 
P=NS 
(CRESTOR vs. zero slope) 
Rosuvastatin 40mg, change in CMIT( 95%CI) 
FDA phê duyệt cho chỉ định của CRESTOR: 
Làm chậm tiến trình xơ vữa động mạch Nov.9,2007 
(Dựa trên ASTEROID và METEOR) 
Nghiên cứu METEOR 
Các hướng dẫn kiểm soát lipid máu 
Cần statin có hiệu quả cao hơn 
ATP III 
2001 
ATP II 
1993 
ATP I 
1988 
European 
2003 
European 
1998 
European 
1994 
ATP III 
update 
2004* 
European 
2011 
*Khuyến cáo ATP IV được mong chờ sẽ ra đời vào năm 2012 
LDL-C mục tiêu thấp hơn, mở rộng mục tiêu điều trị ngoài 
LDL-C, dân số điều trị rộng hơn, cần nhiều liệu pháp điều trị 
hiệu quả hơn 
4 nhóm bệnh nhân hưởng lợi từ statin* 
Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: 
 Accessed November 13, 2013. 
BTMXV† LDL-C ≥190 mg/dL 
Đái tháo đường 
40-75 tuổi 
LDL-C 70-189 mg/dL 
 - Nguy cơ BTMXV 10 
năm ≥7.5%‡ 
- 40-75 tuổi 
- LDL-C 70-189 mg/dL 
† BTMXV (bệnh tim mạch xơ vữa): HCVC, tiền sử NMCT, đau thắt ngực ổn định và không 
ổn định, tái thông mạch vành, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, hay bệnh động mạch 
ngoại biên do xơ vữa 
‡ Estimated using Pooled Cohort Risk Assessment Equations (công thức đoàn hệ gộp) 
ATP IV 
Lựa chọn loại Statin nào ? 
Simvastatin 
Lovastatin 
Atorvastatin 
Pravastatin 
Rosuvastatin 
Which Statin should I chose? 
Fluvastatin 
Efficacy 
Safety 
Speed of Protection 
Lựa chọn statin theo hiệu quả giảm LDL-C 
Liệu pháp satin cường 
độ cao 
Liệu pháp satin cường 
độ trung bình 
Liệu pháp satin cường 
độ thấp 
LDL–C ↓ ≥50% 
LDL–C ↓ 30% to <50% 
LDL–C ↓ <30% 
Atorvastatin (40†)–80 mg 
Rosuvastatin 20 (40) mg 
Atorvastatin 10 (20) mg 
Rosuvastatin (5) 10 mg 
Simvastatin 20–40 mg‡ 
Pravastatin 40 (80) mg 
Lovastatin 40 mg 
Fluvastatin XL 80 mg 
Fluvastatin 40 mg bid 
Pitavastatin 2–4 mg 
Simvastatin 10 mg 
Pravastatin 10–20 mg 
Lovastatin 20 mg 
Fluvastatin 20–40 mg 
Pitavastatin 1 mg 
Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: 
 Accessed November 13, 2013. 
Lifestyle modification remains a critical component of ASCVD risk reduction, both prior to and in concert with 
the use of cholesterol lowering drug therapies. 
Statins/doses that were not tested in randomized controlled trials (RCTs) reviewed are listed in italics 
†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL 
‡Initiation of or titration to simvastatin 80 mg not recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including 
rhabdomyolysis. 
Rosuvastatin giúp giảm LDL-C hiệu quả 
ở liều tương đương hoặc thấp hơn các statin khác 
Weng TC. et al. J Clin Pharm Ther. 2010; 35: 139-151 
Mukhtar RY. et al. Int J Clin Pract. 2005; 59(2):239-252 
Bệnh nhân đã được 
điều trị đạt mục tiêu 
 Điều trị rối loạn lipid máu vẫn còn dưới ngưỡng và nhiều 
bệnh nhân chưa đạt mục tiêu: 
Kết quả từ nghiên cứu EURIKA 
Banegas J et al. Eur J Heart 2011; 32: 2143-2152 
Chưa điều trị 
Đã điều trị 
• Trong 4407 bệnh nhân RLLM trong nghiên cứu 
 EURIKA, 74% sử dụng các thuốc hạ mỡ máu 
Đạt mục tiêu 
Không đạt mục tiêu 
• Chỉ có 43% bệnh nhân được điều trị đạt 
 mục tiêu cholesterol toàn phần <5 mmol/L 
Nhiều bệnh nhân sử dụng liệu pháp hạ mỡ máu nhưng không đạt 
cholesterol mục tiêu: nghiên cứu EUROASPIRE I-III 
*Statins, fibrates, bile acid sequestrants (anion exchange resins), nicotinic acid and its derivates, 
cholesterol absorption inhibitors 
Kotseva K et al. Lancet 2009; 373: 929-40 
Bệnh nhân Bệnh nhân sử dụng liệu 
pháp hạ mỡ máu * đạt cholesterol 
toàn phần <4.5 mmol/L 
Bệnh nhân sử dụng liệu pháp 
hạ mỡ máu* 
EUROASPIRE I 
1995-1996 
EUROASPIRE II 
1999-2000 
EUROASPIRE III 
2006-2007 
EUROASPIRE I 
1995-1996 
EUROASPIRE II 
1999-2000 
EUROASPIRE III 
2006-2007 
91.6% 
71.3% 
42.7% 
67.8% 
37.3% 
11.2% 
Bệnh nhân (%) Bệnh nhân (%) 
 0 50 100 0 50 100 
Pan-Asia CEPHEUS: Tỉ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu 
điều trị theo NCEP ATP 3 
% bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị theo NCEP ATP 3 cập nhật 2004 
• Trung bình có 49.1% bệnh nhân đạt LDL-C mục tiêu. 
• Phần trăm bệnh nhân đạt LDL-C mục tiêu giảm khi mức nguy cơ tim mạch tăng lên. 
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14 
Which Class of Medications to Choose? 
LDL  
HDL 
TG 
Outcom
es 
Statin    
Ezetimibe   - 
Fibrate   +/- 
CETP Inhibitor   - 
Niacin -  +/- 
Bile Sequestrants   +/- 
Ezetimibe phối hợp với Statin 
Inhibition of cholesterol 
absorption 
LDL-C 
20% 
synthesis 
absorption 
(Ezetimibe) 
Increased cholesterol 
synthesis 
Inhibition of cholesterol 
synthesis 
(Statins) 
synthesis 
absorption 
LDL-C 
20-60% 
Increased cholesterol 
absorption 
Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu 
Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu 
với giảm cholesterol và LDL-C 
Statin + Ezetimibe: cơ chế ức chế kép 
1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E):E2–E5. 
2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29–44. 
VLDL = lipoprotein tỉ trọng rất thấp. 
IDL lipoprotein tỉ trọng trung bình. 
TG = triglyceride. 
Cholesterol 
trong ruột từ 
mật (~75%) 
và bữa ăn 
(~25%)1 
Tổng hợp 
cholesterol 
nội sinh 
(VLDL, IDL, 
LDL) 
Hấp thu 
cholesterol tại 
ruột 
(chylomicron, 
TG, sterol thực 
vật) 
Khoảng 50% 
được hấp thu 
vào trong 
huyết tương2 
Nồng độ cholesterol huyết tương 
được quyết định bởi cả sự sản xuất 
lẫn hấp thu tại ruột. 
ỨC CHẾ KÉP 
25% 
Bữa 
Ăn 
75% 
Mật 
Gan 
Triglyceride 
ApoB-48 
Ezetimibe chẹn thụ thể NPC1L1 ở bề mặt tế bào ruột non 
ABCG5/G8 
Bays HE et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Apr;6(4):447-70. 
Hiệu quả VYTORIN (Eze/Sim) trên mức giảm LDL-C 
Bays HE et al. Clin Ther 2004;26:1758-1773. 
*p<.001 vs liều tương ứng của simvastatin 
†p<.001 vs nấc liều kế theo của simvastatin 
Ezetimibe/simvastatin giảm LDL-C vượt trội hơn simvastatin tất cả các liều 
 (Simvastatin làm giảm LDL-C 34% với liều 20 mg, 41% với liều 40 mg, 
 và 49% ở liều 80 mg) 
10/20 mg 
(n=156) 
-75
-50
-25
0
G
iả
m
 t
ru
n
g
 b
ìn
h
 L
D
L
-C
S
o
 v
ớ
i 
k
h
ở
i 
đ
iể
m
 c
h
ư
a
 đ
iề
u
 t
rị
 ,
%
10/80 mg 
(n=154) 
Liều khởi đầu 
–60* –55*† –52*† 
10/40 mg 
(n=147) 
Ezetimibe phối hợp với Atorvastatin: 
Hiệu quả giảm LDL-C 
*p<0.01 liệu pháp phối hợp so với statin đơn độc 
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415. 
T
ru
n
g
 b
ìn
h
 %
 t
h
a
y
 đ
ổ
i 
L
D
L
-C
 t
ín
h
 t
o
á
n
s
o
 v
ớ
i 
b
a
n
 đ
ầ
u
 v
à
o
 t
u
ầ
n
 1
2
–50 
–40 
–30 
–20 
–10 
0 
–70 
Ezetimibe 
+ 
Atorvas 
10 mg 
(n=65) 
Atorvastatin 
10 mg 
(n=60) 
Ezetimibe 
+ 
atorvastatin 
20 mg 
(n=62) 
Atorvastatin 
20 mg 
(n=60) 
Ezetimibe 
+ 
atorvastatin 
80 mg 
(n=63) 
Atorvas 
80 mg 
(n=62) 
Ezetimibe 
+ 
atorvastatin 
40 mg 
(n=65) 
Atorvastatin 
40 mg 
(n=66) 
–53* 
–37 
–54* 
–42 
–61* 
–54 
–56* 
–45 
–60 
Ezetimibe/Simvastatin giảm vượt trội có ý 
nghĩa LDL-C so với Rosuvastatin 
*p≤0.001 
Adapted from Catapano AL et al Clin Invest (in press). 
Ezetimibe/simvastatin 
Rosuvastatin 
0 
–50 
–55 
–45 
–65 
–60 
–54.8%* 
–52.3% 
10/40 mg 
(n=477) 
20 mg 
(n=478) 
–51.5%* 
–45.8% 
10/20 mg 
(n=476) 
10 mg 
(n=475) 
–61%* 
–56.7% 
10/80 mg 
(n=474) 
40 mg 
(n=475) 
–55.8%* 
–51.6% 
10/20 – 
10/80mg 
(n=1427) 
10–40 mg 
(n=1428) 
M
e
a
n
 %
 c
h
a
n
g
e
 f
ro
m
b
a
s
e
lin
e
 t
o
 w
e
e
k
 6
1-STEP 
COADMINISTRATION Statin at starting dose 
15–18% 
+ Ezetimibe 
10 mg 
% Reduction in LDL-C 
3-STEP 
TITRATION Statin at starting dose 1st 2nd 3rd 
Doubling 
5–6% 5–6% 5–6% 
Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790. 
Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%, 
Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18% 
1. ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU BẰNG THUỐC ỨC 
CHẾ PCSK9: Nghiên cứu OSLER 
50 
LDL-Receptor Function and Life Cycle 
51 
The Role of PCSK9 in the Regulation 
of LDL Receptor Expression 
52 
Impact of a SAR236553/REGN727 
on LDL Receptor Expression 
PCSK9 MONOCLONAL ANTIBODIES 
 *Evolocumab (AMGEN) 
 *Alirocumab (SANOFI) 
 *Bococizumab (PFIZER) 
Published on March 15, 2015, at NEJM.org. 
KẾT LUẬN 
 - Tăng LDL-C là yếu tô ́ sinh ly ́ bệnh quan trọng của 
XVĐM, việc can thiệp điều trị hạ LDL-C đã đem lại 
hiêu quả lâm sàng ro ̃ rệt va ̀ có ý nghĩa. 
 - Hiệu quả, ưu điểm, nhược điểm của điều trị với các 
thuốc STATIN va ̀ kha ̉ năng phối hợp với các thuốc 
NON–STATIN khác cũng được xác định qua các thử 
nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên(RCT) 
 - Thử nghiệm bước đầu của thuốc hạ LDL-C qua cơ 
chê ́ kháng thê ̉ đơn dòng kháng PCSK9 đem lại kết 
quả ấn tượng va ̀ hứa hẹn tang thêm kha ̉ năng lựa 
chọn cho các phương pháp điều trị hạ LDL-C 
11/10/2015 DR LUONG VAN THANH VIETTIEP 69