Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 18: Thuốc điều trị sốt rét

t 59%. Chuyển hóa chủ yếu qua gan, cho 4 chất chuyển hó a: deoxyartemisinin
và crystal- 7 không còn hoạt tính.
80% liều dùng được thải qua phân và nước tiểu trong vòng 24. Thời gian bán thải khoảng
4 giờ.
3.1.5.3. Tác dụng không mong muốn
Artemisinin và các dẫn xuất là những thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn.
Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu hóa (buồn
nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.
Một vài người dùng artesunat, artemether có thể bị ức chế nhẹ ở tim, chậm nhịp tim. Sau
đặt trực tràng, artemisinin có thể kích thích gây đau rát, đau bụng và tiêu chảy.
Trên súc vật, thuốc gây ức chế tuỷ xương và độc với thần kinh trung ương.
3.1.5.4. áp dụng điều trị
Chỉ định
- Là thuốc sốt rét được dùng nhiều ở Việt nam, thường dùng điề u trị sốt rét thể nhẹ và
trung bình do cả 4 loài plasmodium.
- Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc biệt
hiệu quả trong sốt rét thể não.
Chống chỉ định:
Không có chống chỉ định tuyệt đối cho artemisinin và cá c dẫn xuất. Tuy vậy, không nên
dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở
vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc.
Liều lượng:
Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
 ngày thứ 2 đến ngày thứ 5: mỗi ngày 10 mg/ kg
Artesunat: ngày đầu uống 4 mg/ kg
 ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 : mỗi ngày 2 mg/ kg
3.1.5.5. Tương tác thuốc
- Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin hoặc tetracyclin trong điều trị sốt rét .
- Sự phối hợp giữa artemisinin với cloroquin và pyrimethamin có tác dụng đối kháng.
3.1.6. Halofantrin (Halfan)
Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol.
3.1.6.1. Tác dụng
Halofantrin có hiệu lực đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum. Thuốc không
có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thể t hoa trùng và giao bào của ký sinh trùng sốt rét
Cơ chế tác dụng của halofantrin còn chưa rõ, có thể thuốc tác động như cloroquin, quinin
trên ferriprotoporphyrin IX và gây tổn hại màng ký sinh trùng.
3.1.6.2. Dược động học
Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, t huốc đạt được nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 6
giờ. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu của thuốc
Chất chuyển hóa chính là N- debutyl- halofantrin vẫn có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt
rét. Thải trừ chủ yếu qua phân. Thời gian bán thải từ 10 - 90 giờ.
3.1.6.3. Tác dụng không mong muốn
Halofantrin ít độc, thỉnh thoảng bệnh nhân có thể bị buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy,
ngứa, ban đỏ. Tiêu chảy thường xảy ra ở ngày thứ 2, thứ 3 sau dùng thuốc và liên quan tới
liều dùng.
ảnh hưởng của thuốc trên tim phụ thuộc vào liều: ở liều điều trị, có thể kéo dài khoảng
QT và PR, khi dùng liều cao halofantrin có thể gây loạn nhịp thất.
3.1.6.4. áp dụng điều trị
Chỉ định: Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc.
Chống chỉ định, thận trọng: halofantrin không được dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho
con bú, người có tiền sử bệnh tim mạch, người đã dùng mefloquin trước đó 2 - 5 tuần.
Không phối hợp halofantrin với những thuốc có độc tính trên tim mạch.
Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét.
Liều lượng: viên nén 250 mg
Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
3.1.6.5. Tương tác thuốc
Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại 3
vòng, dẫn xuất phenothiazin, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin,
procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, sẽ làm
tăng độc tính trên tim.
3.2. Thuốc diệt giao bào: primaquin
Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 amino - quinolein
3.2.1. Tác dụng
Thuốc có tác dụng tốt đối với thể ngoại hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các
thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) của P.vivax và P.ovale, do đó tránh được
tái phát. Primaquin diệt được giao bào của cả 4 loài plasmodium trong máu người bệnh
nên có tác dụng chống lây lan.
Cơ chế tác dụng của primaquin chưa rõ ràng. Có thể các chất trung gian của primaquin
(quinolin- quinin) tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và methemoglobin.
3.2.2. Dược động học
Primaquin hấp thu nhanh, sau khi uống 1-2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, phân
phối dễ vào các tổ chức. Chuyển hóa hoàn toàn ở gan. Thải trừ nhanh qua nước tiểu sau
24 giờ. Thời gian bán thải 3 - 8 giờ. Carboxyprimaquin (chất chuyển hóa chính của
primaquin) có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so với chất mẹ vì được tích lũy và
thải trừ chậm (thời gian bán thải 22 - 30 giờ).
3.2.3. Tác dụng không mong muốn
Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, tuy vậy bệnh nhân có thể bị đau bụng, khó chịu vùng
thượng vị, đau đầu nếu uống primaquin lúc đ ói. Với liều cao hơn có thể gây buồn nôn và
nôn.
Hiếm gặp các triệu chứng nặng như tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mất bạch cầu hạt.
Độc tính thường gặp đối với primaquin là ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay
gặp ở người thiếu G6PD) và methemoglobin (hay xảy ra ở người thiếu NADH bẩm sinh)
3.2.4. áp dụng điều trị
Chỉ định: điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale, thường dùng phối hợp với các thuốc diệt
thể vô tính trong hồng cầu
- Điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của ký sinh trùng sốt rét, đặ c biệt
P.falciparum kháng cloroquin.
Chống chỉ định:
Không dùng primaquin cho người có bệnh ở tuỷ xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch
cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Trong quá trình điều trị, phải ngừng thuốc ngay khi có các dấu hiệu tan máu hoặc
methemoglobin.
Liều lượng:
Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày
Điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 5 ngày liền để tránh tái phát.
Diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 ngày
3.2.5. Tương tác thuốc
Primaquin làm tăng thời gian bán t hải của antipyrin khi dùng phối hợp.
4. Ký sinh trùng kháng thuốc
Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc là vấn đề hết sức nghiêm trọng. Trong những thập kỷ
gần đây có sự gia tăng nhanh chóng và sự lan rộng ký sinh trùng P.falciparum kháng lại
các thuốc sốt rét hiện có, chủ yếu là sử dụng cho phòng bệnh, từ điều trị không đúng phác
đồ, hoặc dùng không đủ liều...
4.1. Định nghĩa
Theo WHO, kháng thuốc là “khả năng một chủng ký sinh trùng có thể sống sót và phát
triển mặc dù bệnh nhân đã được điều trị và hấp thu một lượng thuốc, hoặc chính xác
trong máu bệnh nhân đã có nồng độ thuốc mà trước đây vẫn ngăn cản và diệt được ký
sinh trùng số rét đó”. Sự kháng như vậy có thể là tương đối (với liều lượng cao hơn mà vật
chủ dung nạp được vẫn diệt được ký sinh trùng) hoặc kháng hoàn toàn (với liều lượng tối
đa mà vật chủ dung nạp được nhưng không tác động vào ký sinh trùng).
Kháng thuốc sốt rét có thể được chia làm hai nhóm:
- Đề kháng tự nhiên: Ký sinh trùng đã có tính kháng từ trước khi tiếp xúc với thuốc, do
gen của ký sinh trùng biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc được di truyền qua trung gian
nhiễm sắc thể. Ký sinh trùng có thể kháng chéo như P.falciparum kháng cloroquin cũng
có thể kháng với amodiaquin.
- Đề kháng mắc phải: Ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc, sau một thờ i gian tiếp xúc, trở
thành không nhạy cảm nữa, do đột biến ở nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên
ngoài qua plasmid hoặc transposon (gen nhẩy) của ký sinh trùng.
4.2. Cơ chế kháng thuốc
Cho đến nay chưa có một giải thích hoàn toàn sáng tỏ về cơ chế kháng thuốc của ký sinh
trùng sốt rét, có một số giả thuyết như sau:
4.2.1. Ký sinh trùng kháng cloroquin
- Do FPIX có ái lực yếu với cloroquin, nên cloroquin không tạo được phức “FPIX -
cloroquin”, vì vậy thuốc không hủy được màng và diệt ký sinh trùng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- ở chủng ký sinh trùng kháng cloroquin “protein gắn heme” (hemin -binding-protein),
tăng số lượng và ái lực với FPIX, protein này sẽ cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với
FPIX, làm mất tác dụng của cloroquin.
- P.falciparum có thể có 2 gen mă hóa chất vận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug
resistant) là Pfmdr 1 và Pfmdr 2, gen này làm tăng sự vận chuyển P -glycoprotein quá mức
trên màng và gây tăng thải trừ cloroquin. Pfmdr 1 có trong chủng ký sinh trùng kháng với
mefloquin, halofantrin nhưng không tăn g trong chủng ký sinh trùng kháng cloroquin.
4.2.2. Ký sinh trùng kháng fansidar
Giống như cơ chế vi khuẩn kháng bactrim.
- Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthetase.
- Giảm tính thấm với sulfonamid và pyrimethamin.
5. Nguyên tắc điều trị sốt rét
- Điều trị sớm: điều trị càng sớm càng tốt, ngay sau khi các triệu chứng bệnh xuất hiện
(trẻ em trong vòng 12 giờ, người lớn trong vòng 24 giờ).
- Điều trị đúng thuốc, đủ liều, đủ thời gian (theo đúng phác đồ). Phải đảm bảo bệnh nhân
uống được và uống đủ liều thuốc cần thiết.
- Theo dõi chặt chẽ kết quả điều trị để có biện pháp xử lý kịp thời và thích hợp.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày chu kỳ của ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng của các thuốc
chống sốt rét.
2. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng
điều trị của Cloroquin.
3. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của quinin.
4. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của Fansidar.
5. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của
Mefloquin.
6. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của
artemisinin.
7. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của
primaquin.
8. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và á p dụng điều trị của
halofantrin.
9. Phân tích nguyên nhân kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa