Xử trí quá liều thuốc chống đông - Trần Thị Kiều My

 
chảy máu nặng (liều bolus truyền TM 90 µmg/kg, có thể lặp lại sau 
2 – 6h đến khi ngừng chảy máu.). 
THUỐC CHỐNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU 
 HUYẾT TƯƠNG 
1. Nhóm thuốc kháng các yếu tố phụ thuộc 
vitamin K 
2. Heparin (UH, LMWH). 
3. Nhóm thuốc kháng trực tiếp yếu tố IIa, Xa 
(đường uống mới-DOACs) 
4. Các thuốc khác 
Development of anticoagulants 
over the past century 
Vitamin K antagonist 
Antidote: Vitamin K, 
HTTĐL, PCC. 
Dược động học một số thuốc 
chống đông thường dùng 
Nhóm Thuốc Đường dùng Thời gian 
đạt đỉnh 
Thời gian bán 
thải 
Đặc tính gắn 
protein 
Cơ quan thải trừ 
Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận 
Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn 
Thận, đường tiêu 
hóa 
Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa 
Kháng Vitamin 
K 
Sintrom Uống 1-3h ( td 
sau 36-72h 
dùng) 
8-11h (sau dừng 
thuốc còn td 2-3 
ngày) 
97% Thận, đường tiêu 
hóa 
Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa 
LMWH 
(Lovenox) 
Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận 
NOACs Dabigatran 
(Pradaxa) 
Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận 
Rivaroxaban 
(Xarelto) 
Uống 2-4h Trẻ: 5-9h 
Già: 11-13h 
92-95% Thận 
Xử trí quá liều 
o Đối với các chảy máu nguy hiểm đến tính mạng: 
 BN cần nhập viện ngay và sử dụng phức hệ Prothrombin cô đặc (PCC), liều 25 – 
50 u/kg 
 5 mg vitamin K1 truyền tĩnh mạch 
 Yếu tố VIIa tái tổ hợp không được khuyến cáo. 
 Huyết tương tươi đông lạnh được khuyến cáo khi không có các chế phẩm được chỉ 
định nêu trên. 
 Đối với chảy máu không nguy hiểm đến tính mạng: 
 vitamin K1 truyền tĩnh mạch liều 1 – 3mg. 
 BN không có chảy máu: 
 INR > 5.0: dừng 1,2 liều sau đó lập lại chống đông và giảm liều, tìm nguyên nhân. 
 INR > 8.0: vitamin K1 đường uống 1 – 5mg. 
Heparin Standard 
XII 
X Xa + Va 
Prothrombin Thrombin (IIa) 
Fibrinogen Fibrin 
HMWK 
XIIa 
XI XIa 
IXa + VIIIa IX 
 Kallikrein VIIa VII 
TF 
XIII XIIIa 
Fibrin ổn định 
Tỷ lệ anti IIa:Xa=1:1 
AT III (Heparin) 
Cơ chế tác động của UFH 
Antidote: Protamine 
sunfate (>80%) 
LMWH 
XII 
X Xa + Va 
Prothrombin Thrombin (IIa) 
Fibrinogen Fibrin 
HMWK 
XIIa 
XI XIa 
IXa + VIIIa IX 
 Kallikrein VIIa VII 
TF 
XIII XIIIa 
Fibrin ổn định 
Tỷ lệ anti IIa:Xa= 1:2 đến 1:4 
ATIII (LMWH) 
Cơ chế tác động của LMWH 
Antidote: Protamine sulfate (60%) 
Dược động học một số thuốc 
chống đông thường dùng 
Nhóm Thuốc Đường dùng Thời gian 
đạt đỉnh 
Thời gian bán 
thải 
Đặc tính gắn 
protein 
Cơ quan thải trừ 
Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận 
Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn 
Thận, đường tiêu 
hóa 
Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa 
Kháng Vitamin 
K 
Sintrom Uống 1-3h ( td 
sau 36-72h 
dùng) 
8-11h (sau dừng 
thuốc còn td 2-3 
ngày) 
97% Thận, đường tiêu 
hóa 
Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa 
LMWH 
(Lovenox) 
Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận 
NOACs Dabigatran 
(Pradaxa) 
Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận 
Rivaroxaban 
(Xarelto) 
Uống 2-4h Trẻ: 5-9h 
Già: 11-13h 
92-95% Thận 
Protamine Sulfate 
 1mg protamin sulphat có thể trung hoà được 100IU Heparin. 
 Protamin chỉ trung hoà được hiệu lực chống Thrombin nhưng không 
trung hoà được hiệu lực chống Xa của Heparin. 
 Các liều thông thường được sử dụng theo đường tĩnh mạch ở người 
lớn là: 
• 3ml (= 3.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện 
trong vòng 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng. 
• 2ml (= 2.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện 
sau 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng. 
Có thể sử dụng lặp lại sau mỗi 2 hoặc 3 giờ cho đến 12 giờ sau nếu 
chưa trung hoà hết toàn bộ lượng Heparin. 
Thuốc kháng đông đường uống mới ( DOACs) 
Dabigatran 
Idarucizumab 
Thrombin 
Andexanet Alfa, 
ciraparantag 
Rivaroxaban 
Apixaban 
Edoxaban 
DOACs : General and specific 
assays 
Test Dabigatran 
Rivaroxaba
n 
Apixaban Edoxaban 
Specific 
Drug 
Specific 
dTT. Anti IIa 
ECT 
Anti-FXa Anti-FXa Anti-FXa 
General 
aPTT ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ 
PT ↑ ↑↑ ↑ ↑↑ 
TT ↑↑↑↑ - - - 
INR 
Cannot be 
used 
Cannot be 
used 
Cannot be 
used 
Cannot be 
used 
aPTT = activated partial thromboplastin time; dTT = diluted thrombin time; ECT = ecarin clotting time; INR = 
international normalized ratio; FXa = coagulation Factor Xa; PT = prothrombin time; 
Theo dõi đông máu và các xét 
nghiệm Labo với DOACs 
Không đòi hỏi theo dõi điều trị thường quy 
Xét nghiệm về các tác dụng của thuốc khi: 
Trước mổ hoặc các thủ thuật xâm nhập 
Chấn thương 
Nghi ngờ quá liều – tương tác thuốc, suy thận 
Bệnh nhân có chảy máu 
Chảy máu nặng –Tác dụng quá mức của thuốc 
Chảy máu do nồng độ thuốc quá cao hay do lý do khác? 
Khi bệnh nhân chảy máu 
Tìm nguyên nhân chảy máu. 
Kiểm tra đếm tế bào máu, đông máu, chức năng thận, chức 
năng gan. 
Thời điểm dùng thuốc cuối cùng - có sự liên quan nào với 
tác dụng chống đông của DOACs? 
Ngừng ngay loại thuốc DOACs đang dùng. 
Xác định vị trí và mức độ chảy máu. 
Cứu chữa tích cực. 
Ngăn chặn tác dụng chống đông của thuốc. 
Loại bỏ DOACs 
• Dùng than hoạt tính 
• Uống than hoạt tính nếu uống thuốc trong vòng 4 
giờ 
• >99% Dabigatran bị hấp phụ trên in vitro 
• Lọc máu 
• Dabigatran có thể lọc được vì nó gắn khá lỏng lẻo 
với protein huyết tương(∼35%) 
• Mức độ loại bỏ của thuốc trung bình - 62% sau 2 
h và 68% sau 4h 
• Rivaroxaban/Apixaban – gắn rất mạnh với 
albumin, KHÔNG lọc được 
Loại trừ tác dụng của DOACs 
• Antidote tuỳ loại chống đông 
• Huyết tương, HT tươi đông lạnh, tủa lạnh sẽ không 
ngăn chặn được DOAC vì nó sẽ ức chế ngay 
thrombin / yếu tố Xa trong chế phẩm truyền vào. 
• Chất có tiềm năng để ngăn chặn được là yếu tố VIIa 
tái tổ hợp, phức hợp prothrombin cô đặc (4Factor 
PCC) , Feiba. 
Antidote 
  Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind). 
• Bản chất: Là mảnh Fab từ kháng thể đơn dòng được tìm thấy ở 
người được điều trị Dabigatran. 
• Cơ chế: Ức chế hoàn toàn tác dụng của dabigatran in vitro và in 
vivo 
• Liều: duy nhất 2,5g/50ml x 2 lọ IV (5g bolus IV). 
 Các thuốc ức chế trực tiếp Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban): 
Andexanet Alfa (PRT064445-Andex Xa), Ciraparantag (PER977). 
Andexanet Alfa 
• Bản chất: Là protein tái tổ hợp ở dạng bất hoạt của yếu tố Xa 
• Cơ chế: Có tác dụng gắn vào tất cả các loại chất ức chế yếu tố 
Xa. Tùy theo liều mà có thể ngăn chặn tác dụng ức chế yếu tố Xa 
của các loại thuốc. Dùng cho các chất ức chế FXa và LMWHs và 
fondaparinux) 
• Liều: bolus 400 mg IV 
Ciraparantag: còn đang trong quá trình nghiên cứu. 
Chiến lược điều trị khi có chảy máu trong khi sử 
dụng DOACs 
Nhẹ 
Trung bình 
đến nặng 
Đe dọa 
tính mạng 
Xét nghiệm 
Tam dừng liều 
tiếp theo 
Hoặc ngừng hẳn 
DOACs 
Điều trị triệu chứng 
Băng ép tại chỗ chảy máu 
Can thiệp phẫu thuật hoặc tia xạ 
Bù dịch và hỗ trợ về huyết động 
nếu giảm thể tích tuần hoàn 
Truyền chế phẩm máu (nếu mất 
máu hoặc giảm tiểu cầu hoặc rối 
loạn đông máu) 
Cân nhắc Tranexamic acid 
Uống than hoạt tính 
Lọc máu với Dabigatran 
•Antidote 
 r VIIa 
PCCs 
Feiba 
Các thuốc tiêu sợi huyết 
 Khả năng ly giải cục đông của Streptokinase lần đầu tiên được 
ghi nhận vào năm 1930. 
 Các thuốc tiêu sợi huyết được điều trị trong NMCT cấp từ 1980. 
 Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy lợi ích của việc điều trị tiêu 
sợi huyết cho BN NMCT cấp có ST chênh trong 12 giờ đầu. 
Cơ chế tác dụng 
Chỉ định 
Nhồi máu cơ tim cấp (AMI). 
Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). 
Thuyên tắc phổi (PE) 
Cơn thiếu máu cục bộ cấp tính (AIS) 
Viêm tắc động mạch ngoại biên 
Tắc của các ống thông tiểu.... 
Các thuốc tiêu sợi huyết 
 Đặc điểm SK APSAC UK SCUPA rtPA 
Half-Life (min) 23 90 16 7 5 
Fibrin-Selective + + ++ ++++ +++ 
Duration of 
 Infusion 60 min 2-5 m 5-15 m Hours Hours 
Antigenicity Yes Yes No No? No? 
Incidence of 
 Reperfusion (%) 60-70 60-70 60-70 60-70 60-70 
Frequency of 
 Reocclusion (%) 15 10 10 NA 20 
Fibrinogenolysis ++++ ++++ +++ ++ ++ 
Platelet Activation +++ +++ 0 ? ++++ 
Xét nghiệm theo dõi 
Đông máu cơ bản: PT , Fibrinogen . 
Định lượng Plasminogen . 
Extem, Aptem. 
Các thuốc ức chế tiêu sợi huyết 
Aminocaproic Acid & tranexamic acid 
Có cấu trúc tương tự Lysine. 
Cơ chế: Ức chế sự hoạt hóa Plasminogen. 
Liều: 10mg/kg x 3-4 lần/ngày, giảm liều với BN suy thận. 
Aprotinin 
Là chất ức chế Enzym Serine protease 
Cơ chế: ức chế sự tiêu fibrin do tạo phức với plasmin. 
Liều: 2000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên 
tục 500000 KUI/h hoặc 
1000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên tục 
250000 KUI/h 
Xử trí quá liều 
Dừng ngay việc sử dụng thuốc. 
Sử dụng các thuốc chống tiêu sợi huyết nếu tình 
trạng chảy máu lâu cầm, cân nhắc giữa lợi ích cầm 
máu và nguy cơ huyết khối. 
Cân nhắc dùng Cryo, fibrinogen pure nếu có 
fibrinogen giảm <1g/l hoặc lâm sàng bệnh nhân có 
biểu hiện chảy máu nặng nề (mỗi đơn vị Cryo sẽ 
nâng fibrinogen lên 5-10mg/dL). 
Các biện pháp có thể áp dụng tại Việt Nam 
 Giảm hấp thu: Than hoạt. 
 Tăng thải trừ: Tăng cường bài niệu, nhuận tràng, 
lọc máu, thẩm phân phúc mạc. 
 Chế phẩm máu+yếu tố ĐM: KTC, HTTĐL, Cryo, 
Yếu tố VIIa. 
 Antidote: Protamine Sulfate, Vitamin K. 
 Thuốc ức chế tiêu sợi huyết: Aminocaproic Acid & 
tranexamic acid, Aprotinin. 
Tài liệu tham khảo 
1. Guidelines for warfarin management in the community (T1/2016) Royal 
Flying Doctor Service, Queensland Govemment. 
2. Hillarp A et al (2011), Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor 
rivaroxaban on commonly used coagulation assays. 
3. Michael-oriordan (2015), “EMA Recommends Approval of Idarucizumab 
(Praxbind), a Dabigatran-Specific Antidote”, “Antidote Reverses 
Anticoagulation Activity of Rivaroxaban: ANNEXA-R”. 
4. “(Protamine) dosing, indications, interactions, adverse effect and more”, 
5. Benedict R. Lucchesi, M.D., Ph.D. Department of Pharmacology University 
of Michigan Medical School (2015), “Thrombolytic Agents”.