Vai trò NOAC (Dabigatran) trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch - Nguyễn Thanh Hiền

363:2499–2510 
C
u
m
u
la
ti
v
e
 e
v
e
n
t 
ra
te
 (
%
) 
0 30 60 90 12
0 
150 180 210 240 270 300 330 360 
Rivaroxaban (n=1731) 
Enoxaparin/VKA (n=1718) 
Time to event (days) 
HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority) 
 RR=32% 
0 
1.0 
2.0 
3.0 
4.0 
EINSTEIN DVT : kết cục hiệu quả chính- Thời gian đến 
biến cố đầu tiên 
Thuốc kháng đông mới đƣờng uống trong 
điều trị TTHKTM 
15 mg BID 
(21 days) 
20 mg OD 
(Day 22 onwards) 
2 x 5 mg BID 
(7 days) 
5 mg BID 
(Day 8 to Month 6) 
2.5 mg BID 
(Month 7 onwards) 
M
ộ
t 
th
u
ố
c
 đ
ƣ
ờ
n
g
 u
ố
n
g
rivaroxaban 
apixaban 
LMWH 
(≥5 days) 
Dabigatran 150 mg BID 
(Following LMWH discontinuation) 
LMWH 
(≥5 days) 
Edoxaban 60 mg OD 
(Following LMWH discontinuation) 
C
h
u
y
ể
n
 đ
ổ
i 
(2
 t
h
u
ố
c
) 
LMWH + 
dabigatran 
LMWH + 
edoxaban 
B
ắ
c
 c
ầ
u
(2
 t
h
u
ố
c
) 
LMWH + 
VKA 
LMWH 
(≥5 days) 
INR-adjusted VKA 
(Day 1 onwards) 
 THỰC HÀNH NOACs / VTE 
52 
U.S. 
FDA 
Approva
l 
16 Oct 
20155 
CHMP 
Positive 
Opinion 
(EU) 
24 Sept 
20154 
Submitte
d for 
approval 
Feb 2015 
Idarucizumab is in the most advanced stage of development 
of any NOAC reversal agent 
1. Adapted from Greinacher et al. Thromb Haemost 2015; 2. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3. 
Pollack et al. Thromb Haemost. 2015; 4. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 
Minutes from 21–24 September 2015 meeting; 5. U.S. FDA press release 16 October 2015; 6. 
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 
7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257 
Phase III 
Patients 
requiring 
urgent 
surgery/with 
major bleeding; 
May 20142,3 
Phas
e 
II 
Phas
e I 
IDARUCIZUMA
B1 
Target: 
dabigatran 
Phase 
III 
Patients with 
major 
bleeding; 
Jan 20156 
Phas
e 
II 
Phas
e I 
Andexanet 
alfa 
(PRT064445)1 
Target: FXa 
inhibitors 
Phase 
 II 
Ongoing
7 
Phas
e I 
Ciraparantag 
(PER977)1 
Target: 
universal 
Idarucizumab shows immediate, complete, and sustained reversal 
in healthy elderly subjects and those with mild or moderate renal 
impairment 
55 
Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information 
presented here is intended for medical education purposes only 
*CrCl ≥60–<90 mL/min; †CrCl ≥30–<60 mL/min; AE, adverse event; dTT, diluted thrombin time 
Glund et al. ASH 2014; Glund et al. Lancet 2015; Glund et al. Thromb Haemost 2015 
No serious drug-related AEs reported in total >200 volunteers 
Moderate renal impairment† 
65–80 years 
Mild renal impairment* 
 90 
80 
70 
55 
50 
45 
40 
35 
25 
Minutes 
30 
24 –2 0 120 90 60 30 20 16 12 8 4 
85 
75 
65 
60 
Dabigatran Idarucizumab 
d
TT
 (
s)
Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g 
Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g 
Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g 
Time after end of infusion (h) 
Normal upper 
reference limit 
Mean baseline 
End of idarucizumab bolus 
(5-min infusion) 
Idarucizumab was well tolerated across subject groups 
Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The 
information presented here is intended for medical education purposes only 
Glund et al. Lancet 2015; Glund et al. Thromb Haemost 2015; Glund et al. ASH 2014; Stangier et al. 
ISTH 2015 
No serious 
drug-related 
AEs 
No AEs 
indicative of 
immunogenic 
reactions 
AEs and local 
tolerability 
reactions similar 
for placebo and 
active 
treatment 
No procoagulant 
effects 
No relevant 
changes in any 
of the 
investigated 
safety 
parameters 
RE-VERSE AD™ is a multicentre, open-label, 
single-arm Phase III trial 
Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The 
information presented here is intended for medical education purposes only 
*Other than bleeding; Pollack et al. Thromb Haemost 2015 
Primary endpoint 
Reversal of dabigatran 
activity 
Multiple safety 
endpoints 
Group A: 
Uncontrolled 
bleeding + 
dabigatran-
treated 
Group B: 
Emergency 
surgery or 
procedure* + 
dabigatran-
treated 
N=500 
0–15 minutes 90 days’ follow-up 
0–24 hours 
5 g idarucizumab 
(two separate 
infusions of 2.5 g) 
Hospital 
arrival 
5 g idarucizumab 
(two separate 
infusions of 2.5 g) 
Pre-2nd dose 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d Pre-1st 
dose 
1 h 
Blood 
samples ~20 min 
RE-VERSE AD™ is a multicentre, open-
label, single-arm Phase III trial 
Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The 
information presented here is intended for medical education purposes only 
*Other than bleeding; Pollack et al. Thromb Haemost 2015 
Two separate infusions of 2.5 g idarucizumab are administered 
intravenously <15 minutes apart to allow for blood sampling after 
the first vial 
Group A: 
Uncontrolled 
bleeding + 
dabigatran-
treated 
Group B: 
Emergency 
surgery or 
procedure* + 
dabigatran-
treated 
N=500 
0–15 minutes 90 days’ follow-up 
0–24 hours 
5 g idarucizumab 
(two separate 
infusions of 2.5 
g) 
Hospital 
arrival 
5 g idarucizumab 
(two separate 
infusions of 2.5 
g) 
Pre-2nd dose 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d Pre-1st 
dose 
1 h 
Blood 
samples ~20 min 
Reverses up to the 
99th percentile of 
dabigatran levels 
measured in RE-
LY® 
 TƢƠNG TÁC THUỐC : LƢU Ý 
 TƢƠNG TÁC THUỐC : LƢU Ý 
KQ TNLS 
So sánh gián tiếp 
Khả năng tác dụng phụ 
Phân tích dƣới nhóm 
Thử nghiệm không RN 
Kinh nghiệm 
NC sổ bộ 
QĐ của HĐKH tại chỗ 
Chọn thuốc đơn lẻ 
Lợi ích về giá 
CHỌN NOAC NHƢ THẾ NÀO? 
CÁC YẾU TỐ GÂY TĂNG NỒNG ĐỘ NOAC/ 
HUYẾT TƢƠNG -> CẦN GIẢM LIỀU 
Giảm liều nếu ≥ 2 yếu tố 
 màu vàng 
Dùng PPI cho BN nguy cơ 
XHTH cao 
Những thủ thuật mà quá trình cầm máu đƣợc hoàn toàn và ngay lập 
tức thì có thể cho lại thuốc 6-8 giờ sau can thiệp. Nguy cơ chảy máu 
cao, dùng lại sau 48-72 giờ 
 Chảy máu nặng 
• Các cơ quan quan trọng: não - màng cứng, màng tim, hốc mắt, khớp 
lớn 
• Giảm Hg >2g 
• Truyền >2 ĐV máu 
• PT khẩn 
• Dùng thuốc vận mạch 
 Không nặng nhƣng có ý nghĩa LS:Không đủ TC trên nhƣng: 
• Đòi hỏi nhập viện 
• Đổi chê ́ độ KĐ 
• Đòi hỏi phải ĐT thuốc or PT 
 Nhẹ: 
• Tƣ̣ khỏi 
• Không cần NV or ĐT 
ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN CỐ CHẢY MÁU 
80 
CÁC THUỐC ANTIDOTE CỦA NOAC 
XỬ TRÍ SAU CHẢY MÁU 
 Kháng vitamin K: Chảy máu NS đáng sợ nhất 
• INR cao: 
 Nguy cơ ĐQ cao dùng lại sau khi đã điều chỉnh 
và td cẩn thận hơn 
 Nếu do tƣơng tác thuốc chỉnh lại thuốc 
 Nếu TTR thấp và chảy máu ngoài hệ tiêu hóa 
chuyển NOAC or kháng TC 
• INR bình thƣờng: 
 Hạn chế ngƣng thuốc 
 Đánh giá TTR 
 Chuyển thuốc 
XỬ TRÍ SAU CHẢY MÁU 
 Dùng NOAC 
 Chảy máu nhe ̣ 
• Giảm liều 
• Đổi thuốc trong nhóm NOAC (tƣ̀ dabigatran, 
rivaroxaban sang apixaban nếu do XHTH 
nhe ̣) 
• Đổi sang kháng vitamin K 
 Chảy máu nặng 
• Hiện chƣa có câu tra ̉ lời chính xác 
Thuốc TNLS Thiết kế NC Điều trị và liều Kéo dài Bệnh nhân Kết cục về hiệu 
quả 
Kết cục về an 
toàn 
Dabigatran RE-COVER Mù đôi, 
double 
dommy 
Enoxaparin/dabigatran 
(150 mg X 2lần/ngày) so 
với enoxaparin/ VKA 
6 tháng 2539 BN với 
VTE cấp 
VTE tái phát 
hoặc PE tử 
vong: 2.4%/ 
dabigatran >< 
2.1%/ VKA 
Chảy máu nặng: 
1.6%/dabigatra
n >< 
1.9%/VKA 
 RE-COVER II Mù đôi, 
double 
dommy 
Enoxaparin/dabigatran 
(150 mg X 2lần/ngày) so 
với enoxaparin/ VKA 
6 tháng 2589 BN với 
VTE cấp 
VTE tái phát 
hoặc PE tử 
vong: 2.3%/ 
dabigatran >< 
2.2%/ VKA 
Chảy máu nặng: 
15 BN/ 
dabigatran >< 
22 BN/ VKA 
Rivaroxab
an 
EINSTEIN-
HKTMS 
Mở nhãn Rivaroxaban (15mg X 
2lần/ngày trong 3 tuần, 
sau đó 20mg 1lần/ngày) 
so với enoxaparin/ VKA 
3, 6, hoặc 12 
tháng 
3449 BN với 
HKTMS cấp 
VTE tái phát 
hoặc PE tử 
vong: 2.1%/ 
rivaroxaban >< 
3.0%/ VKA 
Chảy nặng hoặc 
chảy máu lâm 
sàng không 
nặng: 8.1%/ 
rivaroxaban >< 
8.1%/ VKA 
Apixaban AMPLFY Mù đôi, 
double 
dummy 
Apixaban (10mg X 
2lần/ngày trong 7 ngày, 
sau đó 5mg X 2lần/ngày) 
>< enoxaparin/ VKA 
6 tháng 5395 BN với 
HKTMS hoặc 
PE cấp 
VTE tái phát 
hoặc PE tử 
vong: 2.3%/ 
apixaban >< 
2.7%/ VKA 
Chảy máu nặng: 
0.6%/apixaban 
>< 1ă%/VKA 
Edoxaban Hokusai-VTE Mù đôi, 
double 
dommy 
Heparin TLPTT/ 
edoxaban (60mg 1 
lần/ngày; 30mg 1lần/ngày 
nếu Clcre 30-50 ml/p 
hoặc CN < 
heparin chuẩn hoặc 
heparin TLPTT/ VKA 
Biến đổi, 3-
12 tháng 
8240 BN với 
HKTMS hoặc 
PE cấp 
VTE tái phát 
hoặc PE tử 
vong: 3.2%/ 
edoxaban >< 
3.5%/ VKA 
Chảy nặng hoặc 
chảy máu lâm 
sàng không 
nặng: 8.5%/ 
edoxaban >< 
10.3%/ VKA 
KHÁNG ĐÔNG MỚI ĐƢỜNG UỐNG (NOAC): 
2014"ESC Guidelines on the diagnosis and 
management of acute pulmonary 
embolism", 
NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG 
RE-SONATE™ Tiêu chuẩn thu nhận* 
 Xác định khách quan, PE có triệu chứng hay DVT đoạn gần có triệu chứng 
 Điều trị 6–18 tháng với liệu pháp kháng đông đã được chấp thuận hay với 
thuốc nghiên cứu (warfarin hay dabigatran) dùng trong nghiên cứu RE-
COVER™ or RE-COVER™ II, lúc tầm soát 
 18 tuổi 
 Chấp thuận tham gia nghiên cứu 
*Patients with active cancer or with estimated creatinine clearance <30 mL/minute were excluded 
Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709–18 
88 
Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries. Please check local 
prescribing information 
Tất cả BN đã từng bị VTE và đã được điều trị, do vậy nghiên cứu chỉ thu 
nhận BN đã điều trị hiệu quả VTE. 
Vài BN đã được điều trị trước đó như là một phần của thử nghiệm lâm sàng , 
do vậy chuẩn chăm sóc có thể khác đối với BN điều trị bên ngoài. Các bước 
thích hợp được thực hiện để duy trì tình trạng mù.