Sinh lý bệnh - Chương 6: Rối loạn chuyển hóa Lipid

 trong đó là este cholesterol, màu vàng là do có bêta- caroten, (3) u vàng ở gân: thường nhìn thấy hoặc sờ được ở gân Achille và gân duỗi các ngón tay. u vàng có thể gây ra biến chứng viêm gân Achille.
Tăng cholesterol máu đơn thuần do bất thường về apo-B100. Bệnh xảy ra do đột biến ở gen mã cho apo-B100 trên nhiễm sắc thể số 2. Trên LDL không có loại apoprotein nào khác trừ apo-B100. Apo-B100 tác dụng như cầu nối giữa LDL và thụ thể của LDL. Do vậy bất thường về apo- B100 dẫn đến tăng cholesterol máu. Cholesterol máu vào khoảng 2,75 -5 g/L. Bệnh cảnh lâm sàng gần giống với thể trên.
Cơ chế tăng cholesterol gây xơ vữa động mạch chưa được hiểu rõ lắm. Theo công trình nghiên cứu của M.C.Brown và và J.N. Goldstein-
giải Nobel 1985, sau khi tế bào thu nhận cholesterol vào tế bào qua thụ thể của LDL, thì cholesterol ức chế men HMG-CoA reductase dẫn đến hạn chế tổng hợp cholesterol, và giảm biểu hiện thụ thể LDL trên bề mặt tế bào làm hạn chế thu nhận cholesterol, do vậy điều hòa mức choleterol nội bào. Như vậy, trong trường hợp tăng cholesterol máu đơn thuần do giảm thụ thể của LDL, chính vì giảm thụ thể của LDL mà cơ chế điều hòa cholesterol nội bào không diễn ra làm cho lượng cholesterol thu nhận nhiều và vượt quá khả năng chuyển hóa cholesterol bên trong tế bào.
Tại mảng xơ vữa nhận thấy có các tế bào bọt bên trong chứa nhiều este cholesterol, có tăng sinh cơ trơn và các sợi collagen. Tế bào bọt là đại thực bào đã biến đổi sau khi thu nhận cholesterol. Thực nghiệm ủ đại thực bào với LDL bình thường (không bị oxy hóa) thì đại thực bào không chuyển thành tế bào bọt, nhưng khi LDL bị oxy hóa thì hiện tượng trên xảy ra. Có thể đại thực bào thu nhận LDL đã bị oxy hóa thông qua các thụ thể khác với thụ thể của LDL. Chính vì sự thu nhận cholesterol không thông qua thụ thể của LDL mà cơ chế điều hòa cholesterol nội bào không diễn ra, do vậy lượng cholesterol thu nhận nhiều và vượt quá khả năng chuyển hóa cholesterol bên trong đại thực bào, gây tích cholesterol dẫn đến hình thành tế bào bọt.
Như vậy, tăng LDL máu dẫn đến tăng thấm LDL vào nội mạc mạch máu, tại đó LDL dễ bị oxy hóa hơn vì trong máu có các chất chống oxy hóa như vitamin C. LDL oxy hóa cảm ứng các tế bào nội mạc mạch máu tạo ra các phân tử kết dính (VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1), các yếu tố hóa ứng động dương đối với bạch cầu (MCP1: monocyte chemoattractant protein 1) và các yếu tố gây biệt hóa đại thực bào (M- CSF: macrophage colony stimulating factor). Qua trung gian các phân tử kết dính, các monocyte đang lưu hành trong máu đến bám vào nội mạc mạch máu rồi đến thường trú tại lớp nội mạc trở thành đại thực bào, sau đó thu nhận cholesterol để biến thành tế bào bọt. Các yếu tố gây biệt hóa tế bào kích thích sự tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu, từ đó tăng tổng hợp các sợi collagen, đồng thời các yếu tố hóa ứng động thu hút thêm nhiều đại thực bào trong máu đến vị trí tổn thương, từ đó hình thành mảng xơ vữa. Từ 30 năm nay người ta điều trị tăng cholesterol máu bằng chất ức chế men HMG-CoA reductase để làm giảm tổng hợp cholesterol và tăng biểu hiện LDL receptor trên bề mặt tế bào. Có thể dùng một số thuốc khác như cholesteramin là chất gắn với axit mật trong lòng ruột để làm giảm tái hấp thu axit mật tại ruột và tăng sử dụng cholesterol tại gan. Điều trị tăng cholesterol máu bằng chất chống sự oxy hóa LDL là hướng mới đang được nghiên cứu.
Tăng triglycerid máu đơn thuần (hoặc chủ yếu)
Triglycerid (TG) máu bình thường dưới 1,5 g/L. Khi trên 2 g/L là bệnh lý. Tăng TG tương ứng với tăng VLDL (týp IV) hoặc do tăng hết hợp VLDL và hạt dưỡng trấp (týp V), vì VLDL và hạt dưỡng trấp là hai loại lipoprotein chứa nhiều TG nhất. Khi TG tăng trên 4 g/L thì do đường kính các hạt lipoprotein tăng lên tuy không nhìn thấy được từng hạt nhưng huyết thanh bắt đầu vẩn đục. Nếu có tăng hạt dưỡng trấp thì khi để lắng ở 4oC qua đêm sẽ có lớp kem nổi lên ở bề mặt huyết tương. Không có u vàng ở gân hoặc u vàng ở mí mắt, nhưng có thể có loại u vàng phát ban (các nốt sần màu đỏ cam) xuất hiện ở thân và đầu chi khi TG > 10 g/L. Khi đó các mạch máu võng mạc có thể có màu vàng cam (lipemia retinalis).
Triệu chứng có thể là những cơn đau bụng, trong đó có khả năng viêm tụy cấp. Cơ chế của viêm tùy cấp chưa được rõ, có giả thuyết cho rằng viêm tụy cấp xảy ra do hai yếu tố: (1) thiếu máu cục bộ tại tụy do tăng các hạt lipoprotein, (2) tăng thấm các hạt lipoprotein vào tụy làm cho lipase tụy có cơ hội thủy phân TG thành acid béo tự do và glycerol, sự giải phóng nhiều acid béo tự do có tác dụng độc đối với tế bào tụy.
Nguyên nhân tăng TG có thể là tiên phát do thiếu lipoprotein lipase, thiếu apo-CII hoặc thứ phát. Các thể tiên phát đều di truyền theo kiểu tự thân lặn, lâm sàng gần giống nhau.
Bilan lipid
Trên lâm sàng thường chia tăng lipoprotein máu làm 3 nhóm: (1) tăng cholesterol máu đơn thuần, tương ứng với týp IIa, (2) tăng hổn hợp cholesterol và triglycerid máu, tương ứng với týp IIb và type III; (3) tăng triglycerid đơn thuần hoặc chủ yếu, tương ứng với týp I, IV và V.
Bilan lipid theo dõi lipoprotein máu cho người > 20 tuổi:
Cholesterol toàn phần:
<200mg/dL: bình thường,
200-239mg/dL: bình thường cao,
240mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch).
Cholesterol trong LDL (LDLc):
< 130 mg/dL: bình thường (còn chấp nhận được), 130-159mg/dL: bình thường cao,
160mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch)
Cholesterol trong HDL (HDLc):
< 35 mg/dL: thấp (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch), 60mg/dL: cao (giảm nguy cơ xơ vữa động mạch)
Triglycerid:
200mg/dL: bình thường (còn chấp nhận được), 200-400mg/dL: bình thường cao,
400mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch), 1000mg/dL: rất cao ( kèm nguy cơ viêm tụy cấp).
Nếu có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch thì cholesterol từ 200-239mg/dL, triglycerid từ 200-400mg/dL và LDLc từ 130- 159mg/dL được xem là cao. Và mục tiêu điều trị là phải nhằm làm giảm xuống dưới các trị số đó.
Gan nhiễm mỡ
Ðịnh nghĩa
Bình thường lượng mỡ trong gan vào khoảng 4 - 6%, chủ yếu là triglycerid. Gọi là gan nhiễm mỡ khi lượng mỡ trong gan trên 13%, trong hầu hết các trường hợp là do tăng tích trữ triglycerid, nếu soi lát cắt gan dưới kính hiển vi thường có thể phát hiện các giọt mỡ bên trong bào tương của tế bào gan. Các giọt mỡ này đẩy nhân tế bào gan ra sát màng tế bào.
Cơ chế
Bình thường triglycerid sau khi được tổng hợp bên trong tế bào gan thì nhanh chóng được vận chuyển ra khỏi gan dưới dạng VLDL. Do vậy có thể chia gan nhiễm mỡ ra làm hai nhóm: (1) do tăng tổng hợp triglycerid bên trong tế bào gan, (2) do giảm vận chuyển triglycerid ra khỏi gan.
Gan nhiễm mỡ do tăng tổng hợp triglycerid bên trong tế bào gan vượt quá khả năng vận chuyển nó ra khỏi gan
Có thể gặp trong các trường hợp sau:
Tăng các hạt dưỡng trấp do ăn nhiều lipid. Khi ăn nhiều mỡ thì tăng các hạt dưỡng trấp đến gan, trong đó có nhiều acid béo. Dưới tác dụng của lipoprotein lipase trong máu, hạt dưỡng trấp giải phóng nhiều acid béo tự do vào gan. Acid béo được hoạt hóa bên trong tế bào gan thành acyl coenzym A rồi kết hợp với glycerol phosphat thành nhiều triglycerid.
Tăng acid béo tự do trong máu do tăng điều động từ mô mỡ dự
trữ trong bệnh đái đường hoặc đói ăn. Trong những trường hợp này có
tăng điều động acid béo tự do từ mô mỡ vào máu, từ đó gan tăng thu nhận axit béo tự do rồi chuyển thành nhiều triglycerid.
Chế độ ăn quá giàu calo. Khi chế độ dinh dưỡng quá giàu calo, thì các mẫu acetyl coenzym A thừa không thể chuyển ngược lại thănh acid pyruvic vì phản ứng một chiều, do vậy các mẫu này đi vào con đường tổng hợp acyl coenzym A rồi kết hợp với glycerolphosphat thành triglycerid.
Nghiện rượu. Trong nghiện rượu, ethanol gây tăng NADH tại tế bào gan, từ đó kích thích tổng hợp acid béo dẫn đến tăng tổng hợp triglycerid trong tế bào gan. Nghiện rượu là nguyên nhân thường gặp nhất gây nhiễm mỡ gan tại các nước phương tây.
Gan nhiễm mỡ do giảm vận chuyển triglycerid ra khỏi gan
Sau khi được tổng hợp, triglycerid phải kết hợp với cholesterol, apolipoprotein và phospholipid mới được vận chuyển ra khỏi tế bào gan dưới dạng lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp VLDL. Sự vận chuyển này có thể bị rối loạn do:
Giảm tổng hợp apolipoprotein trong tế bào gan. Tế bào gan giảm tổng hợp protein do thiếu nguyên liệu như trong suy dinh dưỡng, đặc được biệt thế Kwashiokor ở trẻ em tại các nước kém phát triển, hoặc do tế bào gan bị ngộ độc các chất như tetrachlorocarbon (CCl4), phospho, hoặc do tế bào gan bị ức chế bởi kháng sinh kháng tổng hợp protid như tetracyclin.
Thiếu các yếu tố cần thiết để tạo phospholipid. Yếu tố cần thiết để tạo phospholipid là cholin, methionin (acid amin cung cấp nhóm methyl để tạo cholin), lecithin (chứa cholin). Khi thiếu các yếu tố này thì giảm sự kết hợp phospholipid với triglycerid để vận chuyển ra khỏi gan. Chúng được gọi là các yếu tố hướng mỡ.
Tùy theo nguyên nhân mà biểu hiện lâm sàng và tiến triển khác nhau. Nhìn chung biểu hiện lâm sàng thường kín đáo và tiến triển thường nhẹ, vì mỡ không phải là chất độc, nó chỉ gây ra tác động cơ học là gan hơi lớn. Gan nhiễm mỡ thường có thể hồi phục được nếu loại bỏ được nguyên nhân. Tuy nhiên trong một số trường hợp cấp nặng như do ngộ độc cấp phospho, tetrachlorocarbon thì có thể rối loạn trầm trọng chức năng gan dẫn đến hội chứng não gan (còn gọi là hôn mê gan). Gan nhiễm mỡ mạn tính có thể dẫn đến xơ gan do một số tế bào gan bị chèn ép, hoại tử và bị thay bằng mô xơ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Văn Ðình Hoa. 2002. Rối loạn chuyển hóa lipid. Trong: Sinh lý bệnh học (Nguyễn Ngọc Lanh chủ biên). Trang: 81-94. NXB Y học, Hà Nội.
Flier JS. 2001. Obesity. In: Harrison’s Priciples of Internal Medecine, pp 479-485. McGraw-Hill. USA.
Ginsberg HN, Goldberg IJ. 2001. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Harrison’s Priciples of Internal Medecine, pp 2245-2256. McGraw- Hill. USA.
Naito HK. 1996. Coronary artery disease and disorder of lipid metabolism. In: Clinical Chemistry, pp 642-681. Mosby. USA.
Poirier J. 1997. Histologie moleculaire. Masson. Paris. France.