Giảm nguy cơ bệnh mạch vành tương đồng giữa phơi nhiễm kiểu gen và can thiệp điều trị tác động lên LDL-C - Nguyễn Thanh Hiền

BS NGUYỄN THANH HIỀN 
GIẢM NGUY CƠ BỆNH MẠCH VÀNH 
TƯƠNG ĐỒNG GIỮA PHƠI NHIỄM KIỂU GEN VÀ 
CAN THIỆP ĐIỀU TRỊ TÁC ĐỘNG LÊN LDL-C 
(CORONARY HEART DISEASE RISK REDUCTION: 
SIMILARITIES BETWEEN GENETICALLY AND 
PHARMACOLOGICALLY MEDIATED LDL-C) 
NỘI DUNG 
 LDL-C và bệnh tim mạch 
 Liên quan gen và bệnh tim mạch 
 Tương đồng trên gen và điều trị 
 Kết luận 
LDL-C VÀ BỆNH TIM MẠCH 
  Tăng LDL-C, tăng nguy cơ BTM (BMV) 
 ĐT giảm LDL-C, giảm nguy cơ BMV 
Hamilton-Craig I, Medicine Today 2012 
LDL-C VÀ BỆNH TIM MẠCH 
 Tuy nhiên: 
• Nguy cơ tim mạch tồn dư 
• Nhiều phân tích gộp các NC cohort hồi cứu dich tễ và 
NC phân bố ngẫu nhiên về gen cho thấy mối liên 
quan hằng định, nhân quả, và gần như tuyến tính 
giữa LDL-C và bệnh mạch vành. 
• Dù mối LQ giữa LDL-C và BMV đã được xác định, 
nhưng nhiều NC LS cố gắng hạ thấp thêm LDL-C 
bằng niacin và fibrate đều thất bại làm giảm biến cố 
BMV. 
 Có cơ chế khác ngoài ức chế HMGCR (statin) làm giảm 
nguy cơ BMC??? 
LIÊN QUAN GEN VÀ 
BỆNH TIM MẠCH 
LDL-C THẤP VÀ BỆNH TIM MẠCH: 
BẰNG CHỨNG TỪ CÁC RỐI LOẠN GEN 
 Mức LDL-C thấp, với độ an toàn rõ ràng 
• Đa hình thái gen LDL-C 
• Đột biến HMGCoA 
• Đột biến NCP1L1 
• Đột biến mất chức năng PCSK9 
 Nguy cơ bệnh tim mạch thấp hơn khi có mức LDL-C 
thấp suốt đời do gen so với LDL-C thấp do dùng thuốc ở 
người trưởng thành 
J Am Coll Cardiol 2012;60: 2631–9 
Gen 
(J Am Coll Cardiol 2012;60: 2631–9) 
ĐA HÌNH THÁI GEN LDL-C : KẾT QUẢ 
 Về gen : nguy cơ thấp hơn với LDL-C thấp xảy 
ra sớm trong cuộc đời 
• Với 9 SNPs: giảm 54% CVD khi giảm 1 mmol/L (38.7 mg/dL) 
LDL-C 
 Dùng Statins sau này: giảm LDL-C 1 mmol/L: 
• Giảm 24% CVD (phân tích gộp trên các NC của Statins) 
• Để giảm 54% CVD , phải giảm 3 mmol/L LDL-C 
Ference BA et al, JACC 2012;60:2631 
CVD: biến cố gộp gồm tử vong do bệnh tim mạch, 
NMCT, và tái thông mạch vành 
ĐA HÌNH THÁI GEN LDL-C : KẾT LUẬN 
 “Tiếp xúc với mức LDL-C thấp kéo dài và 
sớm trong cuộc đời mang lại lợi ích lâm 
sàng gấp 3 lần khi giảm được 1 đơn vị LDL-C 
so với khi điều trị với statin bắt đầu trễ sau 
này lúc trưởng thành” 
 Tác động của mỗi SNP trên nguy cơ bệnh 
mạch vành phần lớn qua trung gian hoặc 
hoàn toàn thông qua tác động trên mức LDL-
C tuần hoàn, hơn là do tác động ngoài LDL-C 
(Pleiotrophic effect) 
Ference BA et al, JACC 2012;60:2631 
TƯƠNG ĐỒNG TRÊN GEN 
 VÀ ĐIỀU TRỊ 
ĐỘT BIẾN NPC1L1 
 1 trên 650 người 
 Giảm hấp thu cholesterol thông qua việc giảm 
chức năng của protein vận chuyển cholesterol 
GIT 
 Giảm 53% bệnh mạch vành so với nhóm chứng 
 LDL-C thấp hơn 0.3 mmol/L (suốt đời) 
 Tương tự như điều trị với Ezetimibe (ức chế 
NPC1L1) 
 Tương tự với điều trị sớm cho lợi ích lâu dài 
Inactivating mutations in NPC1L1 and protection 
From CHD NEJM 2014;371:2072 
Inactivating mutations in NPC1L1 and protection 
From CHD NEJM 2014;371:2072 
IMProved Reduction of 
Outcomes: Vytorin Efficacy 
International Trial 
Nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm, chia nhóm ngẫu 
nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng và độ an toàn của 
Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) so với Simvastatin đơn 
trị trên các bệnh nhân nguy cơ cao 
 với hội chứng vành cấp) 
MỤC TIÊU 
 IMPROVE-IT: Nghiên cứu lớn đầu tiên đánh giá hiệu 
quả lâm sàng của phối hợp thuốc EZ/Simvas so với 
simvastatin (hay nói cách khác, sự cộng thêm ezetimibe 
trên điều trị statin): 
• Giảm LDL-C với một thuốc non-statin là ezetimibe 
có làm giảm thêm biến cố tim mạch? 
• “Có phải LDL-C (thậm chí) càng thấp (thậm chí) 
càng tốt?” 
 (ước tính LDL-C trung bình ~50 so với 65mg/dL) 
• Độ an toàn của ezetimibe 
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 
Bệnh nhân ổn định sau hội chứng vành cấp ≤ 10 ngày: 
LDL-C 50–125*mg/dL (hoặc 50–100**mg/dL nếu đang dùng thuốc giảm lipid máu) 
Điều trị chuẩn bằng can thiệp và dùng thuốc 
Ezetimibe / Simvastatin 
10 / 40 mg 
Simvastatin 
40 mg 
Tái khám ngày 30, mỗi 4 tháng 
Thời gian theo dõi: tối thiểu 2.5 năm (cộng dồn biến cố 5250 ca) 
Tiêu chí kết cục chính: Tử vong do tim mạch, NMCT, nhập viện vì 
ĐTNKÔĐ, tái thông mạch vành (≥ 30 ngày sau khi chia nhóm ngẫu nhiên), 
hoặc đột quị . 
N=18,144 
Chỉnh liều đến 
Simva 80 mg 
nếu LDL-C > 79 
(thay đổi theo yêu cầu 
cập nhật nhãn thuốc 
FDA 2011) 
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 
 *3.2mM 
 **2.6mM 
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 
90% sức mạnh phát hiện 
~9% khác biệt 
THAY ĐỔI LDL-C VÀ LIPID 
Mức trung bình 
sau 1 năm 
LDL-
C 
TC TG HDL hsCRP 
Simva 69.9 145.
1 
137.
1 
48.
1 
3.8 
EZ/Simva 53.2 125.
8 
120.
4 
48.
7 
3.3 
Δ mg/dL -16.7 -
19.3 
-
16.7 
+0.
6 
-0.5 
Mức trung bình ở thời gian theo dõi trung vị 
69.5 vs. 53.7 mg/dL 
KẾT CỤC CHÍNH — ITT 
Tử vong do tim mạch, NMCT, tái nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông ĐMV 
(≥30 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị 
Tỉ lệ biến cố 
Nhánh Simva: 34.7% 
2742 biến cố 
Tỉ lệ biến cố 
Nhánh EZ/Simva: 32.7% 
2572 biến cố 
HR 0.936 CI (0.887, 0.988) 
p=0.016 
Tỉ lệ biến cố lúc 7 năm 
NNT= 50 
Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (năm) 
T
ỉ 
lệ
 b
iế
n
 c
ố
 (
%
) 
 HR Simva* 
EZ/Simv
a* 
p-
value 
All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782 
CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 
CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 
MI 0.87 14.8 13.1 0.002 
Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052 
Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008 
Cor revasc ≥ 
30d 0.95 23.4 21.8 0.107 
UA 1.06 1.9 2.1 0.618 
CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003 
Ezetimibe/Simva 
Better 
Simva 
Better 
KẾT CỤC TM RIÊNG LẺ VÀ 
GỘP TỬ VONG TM/ NMCT/ ĐỘT QUỴ 
0.6 1.0 1.4 
*7-year 
event rates (%) 
CVD: tử vong do bệnh tim mạch ;UA, ĐTN không ổn định cần tái nhập viện, Cor Revasc: tái thông mạch vành 
≥30 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên); All D, tử vong do mọi nguyên nhân; CHD, tử vong do bệnh mạch vành); 
All Revasc: tái thông mạch vành/ không phải mạch vành (≥30 days); CVA: biến cố mạch vành; MI: NMCT 
CTT Collaborators. Lancet. 2010; 376:1670-81 
Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials 
Lancet 2010; 376: 1670–81 
Biến cố mạch máu lớn 
IMPROVE-IT 
SHARP 
(Eze/Simvas 20mg vs Placebo) 
Δ in mg/dL 32 mg/dL 
(0.85 mmol/L) 
IMPROVE-IT 
(Eze/Simvas 40mg vs Simvas 40mg) 
LDL-C level: 53 mg/dL 
(Δ in mg/dL 16.5 or 0.43 mmol/L) 
IMPROVE- IT ĐỐI CHIẾU VỚI CTT: 
lợi ích ezetimibe phối hợp với statin 
IMPROVE-IT: ĐỘ AN TOÀN 
SỐ LƯỢNG BIẾN CỐ 
TIÊU CHÍ CHÍNH 
Revasc 
Revasc N=9545 
Biến cố 
đầu tiên 
Biến cố 
thêm vào 
BIẾN CỐ T/CHÍ CHÍNH TOÀN BỘ 
THEO LOẠI BIẾN CỐ 
 #
b
iế
n
 c
ố
Ezetimibe 
Simvastatin 
Simvastatin 
đơn độc 
4562 
 4983 NMCT không 
tử vong toàn 
bộ 
RR 0.87 
p=0.004 
Đột quỵ không 
tử vong toàn 
bộ 
RR 0.77 
p=0.005 
KẾT LUẬN 
➢Điều trị hạ lipid máu với Ezetimibe/simvastatin 
cải thiện hiệu quả lâm sàng thông qua giảm 
biến cố tiêu chí chính toàn bộ so với 
simvastatin đơn thuần, do giảm NMCT, đột quỵ, 
và tái thông MV khẩn cấp 
NC PHÂN BỐ TỰ NHIÊN HÌNH THÁI HMGCR (ĐÍCH CỦA STATIN) & 
NPC1L1 (ĐÍCH CỦA EZETIMIBE) VÀ MỨC LDL-C 
SỰ TƯƠNG ĐỒNG GIỮA NC QUAN SÁT SỰ PHƠI NHIỄM 
KIỂU GENE NGẪU NHIÊN VÀ NC CAN THIỆP RCT 
ĐỐI VỚI MỨC LDL-C VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH 
ĐẶC ĐIỂM BAN ĐẦU 
GIẢM LDL-C NHIỀU HƠN KHI TÁC ĐỘNG TRÊN CẢ 
HMGCR (STATIN) VÀ NPC1L1 (EZETIMIBE) 
SỰ TƯƠNG QUAN TUYẾN TÍNH GIỮA CHỈ SỐ LDL-C THEO 
HÌNH THÁI GENE, MỨC LDL-C VÀ NGUY CƠ BMV 
KẾT LUẬN 
 Số liệu gen gần như tương đồng với hiệu quả ĐT 
qua sinh học hạ thấp LDL-C thông qua ức chế 
NPC1L1 và HMGCR 
 Hiệu quả hạ thấp LDL-C lên nguy cơ TM thông qua 
kiểu hình gen NPC1L1 và HMGCR or cả hai tương 
đương trên cùng một đon vị giám LDL-C và lq tuyến 
tính với mức độ bộc lộ kiểu gen và ủng hộ kết quả 
NC IMPROVIT. 
 Lợi ích LS độc lập với cơ chế làm thấp LDL-C, và 
CÓ THỂ LIÊN QUAN VỚI TÁC ĐỘNG TRÊN GEN 
XIN CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý LẮNG NGHE 
CỦA QUÝ THẦY CÔ VÀ CÁC ANH CHỊ 
ĐỒNG NGHIỆP 
Thank you! 
Dùng liều statin tối thiểu cần đạt và hạ đủ % LDL-C 
JACC 2016;67:362 
Antman.EM & Sabatine.MS: Cadiovascular Therapeutics. A Companion to 
Braunwald’s Heart Disease. 4th 2013: 422