Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 32: Thuốc hạ Glucose máu

đi vào trong tế
bào, kích thích giải phóng insulin.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Một số nghiên cứu gần đây chứng minh các thuốc này còn làm tăng số lượng và tăng tính
nhậy cảm receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, do đó làm
tăng tác dụng của insulin. Theo Krall (1985), các dẫn xuất sulfonylure có tác dụng kích
thích giải phóng ra somatostatin, chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên
cũng gây hạ glucose máu.
Ngoài ra, người ta còn thấy thuốc có tác dụng ức chế insulinase, ức chế sự kết hợp insulin
với kháng thể kháng insulin và sự kết gắn với prot ein huyết tương.
2.2.1.2. Dược động học
Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau
khi uống khoảng 2-4 giờ, gắn vào protein huyết tương 92 -99% chủ yếu là albumin. Gắn
mạnh nhất là glibenclamid, gắn kém nhất là clopro pamid.
Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Tolbutamid chuyển hóa nhờ phản ứng oxy hóa
thông qua hệ enzym chuyển hóa ở microsom gan thành một số chất chuyển hóa vẫn còn
tác dụng như hydroxymethyl -tolbutamid, 4-hydroxymethyl-tolazamid. Clopropamid
không bị chuyển hóa sẽ thải trừ qua thận.
Thận là đường thải trừ chủ yếu của các thuốc hạ glucose máu dùng đường uống. Riêng
glibenclamid thải chủ yếu qua gan, vì vậy được chỉ định cho những bệnh nhân tăng
glucose máu có chức năng thận suy yếu.
2.2.1.3. Chỉ định:
- Tất cả bệnh nhân tăng glucose máu typ II, không phụ thuộc insulin.
- Người béo bệu trên 40 tuổi có insulin máu dưới 40 đơn vị một ngày.
2.2.1.4. Chống chỉ định:
- Tăng glucose máu typ I, phụ thuộc insulin
- Người có thai, cho con bú, suy chức năng gan, th ận
- Tăng glucose máu nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê.
2.2.1.5. Tác dụng không mong muốn:
- Hạ glucose máu, dị ứng, rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, nôn, vàng da tắc mật.
- Tan máu, thoái hóa bạch cầu hạt.
- Phản ứng giống disulfuram khi dùng clo propamid cùng rượu (gặp khoảng 1 -15% bệnh
nhân).
- Hạ natri máu hay gặp với clopropamid, do có tác dụng giống ADH (ở 50% bệnh nhân).
2.2.1.6. Tương tác thuốc:
Thuốc thế hệ I gắn mạnh vào protein huyết gây nên cạnh tranh ở vị trí gắn với một số
thuốc: dicoumarol, diphenylhydantoin, salicylat, phenylbutazon, sulfonamid. Thế hệ II
không có tương tác kiểu này.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Cloramphenicol, IMAO, probenecid làm tăng tác dụng hạ glucose máu của cả hai thế hệ I
và II, nhưng corticoid, thuốc tránh thai, diphenylhydantoin, rifamp icin, INH, các
phenothiazin lại gây giảm tác dụng hạ glucose máu của thuốc.
Thuốc ức chế -adrenergic dùng cùng với các dẫn xuất sulfonylure gây nhịp tim nhanh,
thay đổi huyết động học và tăng tác dụng hạ glucose máu vì vậy tránh dùng phối hợp.
2.2.2 Loại không phải sulfonylure
2.2.2.1. Nateglinid:
Là dẫn xuất của D-phenylalanin có tác dụng kiểm soát sự tăng đường huyết sau bữa ăn,
do vậy sẽ cải thiện tình trạng tăng đường huyết sau khi ăn ở bệnh nhân tăng glucose máu
typ II.
Trong cơ thể, nateglinid gắn và o receptor đặc hiệu (SUR 1) ở tế bào  của tụy làm chẹn
kênh K+ nhậy cảm với ATP, gây khử cực màng tế bào làm mở kênh calci. Calci kích thích
giải phóng insulin. Do thuốc có đặc điểm gắn nhanh và tách ra nhanh khỏi receptor đặc
hiệu nên kích thích bài tiế t insulin nhanh, nên nhanh chóng kiểm soát đường huyết sau
khi ăn. Nhưng cũng do thuốc tách ra khỏi receptor đặc hiệu nhanh làm rút ngắn giai đoạn
kích thích bài tiết insulin, làm giảm nguy cơ tăng cao insulin trong máu nên tránh được
tình trạng hạ glucose máu và sự suy kiệt tế bào  của tụy.
Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thức ăn tăng hấp thu thuốc. Sau uống liều duy
nhất 60mg, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 55 phút. Thuốc gắn vào protein huyết
với tỷ lệ 99% và có thời gian bán thải 1,4 - 2 giờ. Trong cơ thể thuốc bị chuyển hóa qua
Cyt-P450 (CyP3A4, CYP2C9) ở gan và thải trừ qua mật và qua nước tiểu.
Thuốc có phạm vi an toàn rộng, ít độc tính. Nghiên cứu trên lâm sàng với liều 60, 120,
180mg uống trước bữa ăn 20 phút, có tác dụng kiểm soá t đường huyết sau ăn rõ rệt.
Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với metformin để kiểm soát sự tăng đường huyết
sau ăn ở người tăng glucose máu typ II.
2.2.2.2.Repaglinid
Giống như nateglinid, repaglinid cũng có tác dụng kiểm soát đường huyết nhanh sau khi
ăn do vậy cách dùng giống nhau với liều khởi đầu 500 mcg sau đó điều chỉnh liều phụ
thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân nhưng không vượt quá 16 mg/ngày.
2.3.Thuốc làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin
2.3.1. Dẫn xuất của biguanid
Các dẫn xuất của biguanid có cấu trúc hoàn toàn khác với dẫn xuất sulfonylure gồm:
phenformin (phenethylbiguanid) do gây acid lactic máu, nên đã bị đình chỉ lưu hành trên
thị trường, hiện chỉ còn metformin (dimethylbiguanid) .
Mặc dù các thuốc này có tác dụng hạ glucose máu rõ rệt ở những người tăng glucose
máu, nhưng cơ chế tác dụng còn chưa được rõ. Một số tác giả cho rằng, thuốc tác dụng
thông qua sự tăng dung nạp glucose, ức chế sự tân tạo glucose và tăng tổng hợp glycogen
ở gan do tăng hoạt tính glycogensynthetase và làm tăng tác dụng của insulin ở tế bào
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
ngoại vi. Ngoài ra, thuốc còn hạn chế hấp thu glucose ở ruột. Thuốc không tác dụng trực
tiếp trên tế bào  của đảo Langerhans, và chỉ có tác dụng khi có mặt insulin nội sinh, nên
thuốc được chỉ định ở bệnh nhân tụy c òn khả năng bài tiết insulin.
- Metformin (Glucophage): Hấp thụ kém qua đường tiêu hóa, không gắn vào protein
huyết tương, không bị chuyển hóa, thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải khoảng
1,3 - 4,5 giờ, thời gian tác dụng khoảng 6 -8 giờ, liều trung bình 0,5-2,5g/24 giờ, tối đa
3g/24 giờ và được chia làm 3 lần sau các bữa ăn hàng ngày.
+ Giống như dẫn xuất sulfonylure, metfomin được chỉ định dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với
các thuốc khác cho bệnh nhân tăng glucose máu typ II sau khi điều chỉnh chế đ ộ ăn và
tập luyện thể lực không có hiệu quả. Metformin có thể kết hợp với một số thuốc khác để
kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh. Không dùng thuốc ở người tăng glucose
máu có ceton máu cao và có ceton niệu, phụ nữ có thai, cho con bú.
 + Thuốc có thể gây rối loạn tiêu hóa, acid hóa máu do tăng acid lactic đặc biệt ở bệnh
nhân có kèm theo giảm chức năng gan, thận.
2.3.2.Các thuốc thuộc nhóm thiazolidindion
Là những thuốc có cấu trúc và cơ chế tác dụng hoàn toàn khác với dẫn xuất sulfonylure
và biguanid. Các thuốc nhóm này là những chất chủ vận và có ái lực cao với PPAR 
(peroxisome proliferator activated receptor ). Receptor này ở trong nhân tế bào chịu
trách nhiệm điều hòa một số gen liên quan đến sự chuyển hóa lipid và glucose. Khi thuốc
gắn vào receptor gây nên sự tương tác với ADN đặc hiệu làm hoạt hóa giải mã gen, làm
tăng nhậy cảm của tế bào với insulin giúp tăng chuyển hoá glucid và lipid. Trên thực
nghiệm, người ta thấy các thuốc làm tăng chuyển hóa glucose và tăng số lượng insulin
receptor ở màng tế bào, tăng tổng hợp glycogen thông qua tăng hoạt tính
glycogensynthetase và tăng sử dụng glucose ở ngoại vi.
Các thuốc thuộc dẫn xuất thiazolidindion có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với
metformin hoặc các thuốc trong nhóm sulfonylure nhưng không phối hợp với insulin để
điều trị tăng glucose máu typ II. Thuốc không được dùng cho người bị suy gan, suy tim,
phụ nữ có thai, cho con bú.Trong quá trình điều trị cần thường xuyên theo dõi chức năng
gan. Hai thuốc trong nhóm sử dụng nhiều hiện nay l à :
- Pioglitazon (Actos) viên 15,30,45 mg, uống 15 -45 mg/ngày.
- Rosiglitazon (Avandia) viên 4;8 mg, uống 4 -8 mg/ngày.
2.4. Thuốc làm giảm hấp thu glucose ở ruột: acarbose (Glucobay):
Thuốc được chỉ định ở bệnh nhân tăng glucose máu typ II kèm theo béo bệu. Cơ chế tác
dụng của thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào  của tụy mà thông qua sự
ức chế - glucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc ruột non. Ngoài ra, thuốc còn ức chế,
glucoamylase, maltase ở ruột. Cuối cùng, làm giảm hấp thu glucose gây hạ glucose máu.
Thuốc có thể gây rối loạn tiêu hóa như trướng bụng, tiêu chảy và đau bụng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Khi điều trị, cần điều chỉnh liều cho phù hợp với từng bệnh nhân, nhưng nhìn chung liều
trung bình cho người lớn 300mg trong 24 giờ. Các thuốc kháng acid, cholestyrami n, một
số chất hấp phụ mạnh và chế phẩm chứa enzym tiêu hóa làm giảm tác dụng của acarbose.
Không dùng thuốc ở những người có rối loạn chức năng hấp thu, phụ nữ có thai, cho con
bú và trẻ em dưới 18 tuổi.
 2.5. Các thuốc bắt chước incretin (incretin mimeti c) và thuốc ức chế
DPP4(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor) .
 Gần đây người ta tìm ra 2 peptid hormon GLP1, GIP gọi chung là incretin có nguồn gốc
tại niêm mạc ruột, có tác dụng điều hoà glucose máu sau khi ăn thông qua sự kích thích
bài tiết insulin và làm chậm sự tháo rỗng dạ dày. Trên cơ sở phát hiện này liraglutid và
exenatid hai chất giống incretin (incretin mimetic) đang được thử nghiệm lâm sàng pha II
và III trên bệnh nhân tăng glucose máu typ II.
 GLP1 kích thích bài tiết insulin sau khi ăn rất mạn h, ngoài ra còn ức chế bài tiết
glucagon, làm chậm sự tháo rỗng dạ dày, kích thích sự sao chép gen glucokinase và
GLUT2 nhưng lại mất tác dụng nhanh do bị enzym dipeptidylpeptidase phá huỷ nên có
thời gian bán thải dưới 2 phút. Vildagliptin, sitagliptin, s axagliptin là các chất ức chế
DPP4 làm kéo dài tác dụng của GLP1 đang được thử nghiệm lâm sàng pha II trên bệnh
nhân tăng glucose máu typ II.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của insulin.
2. Trình bày cách phân loại, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của nhóm
sulfonylure.
3. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của nhóm biguanid và
acarbose.
4. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của nateglinid và nhóm
thiazolidindion.