Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 12: Thuốc an thần kinh và thuốc bình thần

ều trị bằng haloperidol mà có dấu
hiệu ngoài bó tháp thì dùng thuốc huỷ phó giao cảm trung ương.
- Dùng cùng với thuốc hạ huyết áp có thể gây tụt huyết áp khi đứng.
- Thận trọng với người lái xe, đứng máy, vì lúc đầu điều t rị có thể gây ngủ gà.
1.2.3. Tác dụng không mong muốn
Giống như với clopromazin, hay gặp ngủ gà, hội chứng ngoài bó tháp, rối loạn nội tiết.
1.2.4. Liều lượng
 ống 5mg/ml x 1-4 ống/ngày. Tiêm bắp; Viên 5mg x 1 -8 viên/ngày.
1.3. Dẫn xuất benzamid: Sulpirid (Dogmatil)
1.3.1. Tác dụng
Sulpirid là đại diện cho nhóm benzamid, là thuốc an tâm thần có tác dụng lưỡng cực (bipolar):
- Liều  600mg có tác dụng giải ức chế chống triệu chứng âm tính, kích thích receptor sau xinap
của hệ dopaminergic trung ương.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Liều > 600mg có tác dụng chống triệu chứng dương tính (antiproductive), chống hoang tưởng vì
thuốc kích thích receptor trước xinap của hệ dopaminergic, làm giảm giải phóng dopamin.
Vì vậy, liều thấp là cường và liều cao là huỷ hệ dopaminergic (trên các receptor D4 trung ương).
1.3.2. Chỉ định
- Liều thấp (dưới 600mg): tình trạng mất nghị lực, loạn thần.
- Liều cao (liều trên 600mg): các rối loạn tâm thần cấp tính: tâm thần phân lập, thao cuồng, ảo
giác.
1.3.3. Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn nội tiết và chuyển hóa: tăng tiết sữa, tăng cân.
- Thần kinh:
+ Loạn vận động: vẹo cổ, cứng hàm, xoay mắt (oculogyre).
+ Hội chứng ngoài bó tháp.
+ Ngủ gà.
- Tim mạch: tụt huyết áp khi đứng.
1.3.4. Chế phẩm và liều lượng
Dogmatil viên 200mg, ống 2ml = 100mg
- Chống suy sụp, triệu chứng âm tính: 1-3 viên/ngày.
- Chống triệu chứng dương tính: 4 -8 viên/ngày.
- Trong loạn thần cấp và mạn tính, tiêm bắp 200 - 800mg một ngày, trong 2 tuần liền.
1.4. Nhóm benzisoxasol: Risperidon
Đặc điểm tác dụng:
Đối kháng với 5 HT2 ở vùng trán trước của vỏ não nên có hiệu quả điều trị các triệu chứng âm
tính của tâm thần phân lập. Đồng thời có tác dụng đối kháng D 2 ở vùng não giữa - hệ viền nên có
hiệu quả điều trị các triệu chứng dương tính. Risperidon gắn vào 5HT 2A khoảng 20 lần mạnh hơn
vào D2.
Với liều điều trị (4-6 mg/ngày) rất ít gây triệu chứng ngoài bó tháp.
2. Thuốc bình thần (thuốc an thần thứ yếu)
Có nhiều tên gọi: minor tranquillizers, anxiolytics, sedatives... hoặc thuốc an thần thứ yếu, thuốc
bình thần.
Nhóm thuốc quan trọng hàng đầu là benzodiazepin.
Đặc điểm chung là ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hóa đồi thị hệ viền và các nơron kết
hợp của tuỷ sống. Do đó:
- Có tác dụng an dịu (sedative), làm giảm cảnh giác, làm chậm các hoạt động vận động và làm
dịu sự bồn chồn.
- Có tác dụng an thần giải lo (anxiolytic effects): làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá và
giảm căng thẳng tâm thần.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Chỉ có tác dụng gây ngủ khi mất ngủ có liên quan đến sự lo âu, bồn chồn.
- ít ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như nhóm thuốc an thần chủ yếu (loại clopromazin).
- Chống co giật.
- Giãn cơ làm giảm trương lực cơ do tác dụng trung ương.
Benzodiazepin (BZD): là thuốc đại diện cho nhóm này và rất thường dùng.
2.1. Tác dụng dược lý
2.1.1. Trên thần kinh trung ương có 4 tác dụng chính
- An thần, giải lo, giảm hung hãn.
- Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với
barbiturat là phần lớn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao.
- Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tí nh cảm thụ khác nhau của
các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau của các loài với các dẫn xuất mà tác
dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng
flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo.
- Làm giãn cơ vân.
Ngoài ra còn:
. Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới (anterograde amnesia).
. Gây mê: một số ít BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch)
. Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạ ch.
2.1.2. Tác dụng ngoại biên
- Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch
- Với liều cao, phong tỏa thần kinh - cơ.
2.2. Cơ chế tác dụng
BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần kinh trung ương. Bình thường, khi không có
BZD, các receptor của BZD bị mộ t protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóa
học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của hệ GABA -
ergic, làm cho kênh Cl– của nơron khép lại. Khi có mặt BZD, do có ái lực mạnh hơn protein nội
sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor, do đó GABA mới gắn được vào receptor
của nó và làm mở kênh Cl -, Cl- đi từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hóa (hình
12.1).
Các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GA BA.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Hình 12.1: Cơ chế tác dụng của Benzodiazepin (BZD)
Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ
khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và cả ở tuỷ sống.
BZD tác dụng gián tiếp là làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh Cl–
2.3. Các tác dụng không mong muốn
Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác
không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.
Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi.
Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi,
sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc có thể là do cơ chế tăng chuyển hóa
hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD trong não.
ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài, có thể gây mất ngủ
trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy BZD vẫn là một thuốc an thần tương đối an
toàn và đang có xu hướng thay thế dần thuốc ngủ loại b arbiturat. Thuốc có t/2 càng ngắn
(triazolam t/2 = 3 giờ), càng dễ gây nghiện.
2.4. Dược động học
Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ. Gắn
vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99% (diazepam) . Nồng độ trong dịch não tuỷ
gần tương đương nồng độ dạng tự do trong máu. Thuốc qua được rau thai và sữa.
Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan, thành các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi
lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tá c dụng ít liên quan đến thời gian bán
thải. Thí dụ flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 -3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng
là N-desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ.
 Dựa theo t/2, các Bzd được chia làm 4 loại:
- Loại tác dụng cực ngắn, t/2 <3 giờ có midazolam,triazolam.
- Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3 -6 giờ có, zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon.
- Loại tác dụng trung bình, t/2 từ 6 -24 giờ có estazolam và temazepam.
- Loại tác dụng dài, t/2 >24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam.
2.5. áp dụng
2.5.1. An thần: liều trung bình 24giờ:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Diazepam (Valium): 0,005-0,01g. Uống
2.5.2. Chống co giật
Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Tiêm bắp, tĩnh mạch
Clorazepam (Tranxene): 0,010-0,020g. Uống
2.5.3. Gây ngủ, tiền mê
Triazolam (Halcion): 0,125-0,250g. Uống: Mất ngủ đầu giấc. Uống
Midazolam (Versed): 0,025- 0,050. Tiêm bắp, tĩnh mạch- tiền mê.
2.5.4. Giãn cơ, giảm đau do co thắt: thấp khớp, rối loạn tiêu hoá
Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.
Tetrazepam (Myolastan): 0,050-0,150g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.
* Nguyên tắc chung khi dùng thuốc:
- Liều lượng tuỳ thuộc từng người.
- Chia liều trong ngày cho phù hợp.
- Dùng giới hạn từng thời gian ngắn (1tuần -3 tháng) để tránh phụ thuộc vào thuốc.
- Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histamin.
2.6. Chống chỉ định
- Suy hô hấp, nhược cơ: do tác dụng ức chế thần kinh và giãn cơ.
- Suy gan: do thuốc chuyển hoá tạo các chất có tác dụng kéo dài, có thể tăng độc tính hoặc gây
độc cho gan đã bị suy.
- Những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động.
2.7. Nhóm thuốc mới
Do BZD còn một số tác dụng phụ nên đang nghiên cứu một nhóm thuốc an thần mới không tác
dụng qua hệ GABA: buspirone, zolpidem (nhóm imidazopiridin).
Buspiron
Đại diện cho một nhóm thuốc an thần mới:
- Đặc điểm dược lý:
. Làm mất lo âu nhưng không gây an dịu, ngủ gà hoặc mất trí nhớ.
. Không đối kháng hoặc hiệp đồng với các thuốc an thần hoặc barbiturat khác.
. Dùng liều cao cũng không gây ức chế thần kinh trung ương rõ.
. Tác dụng mạnh trên các triệu chứng tâm lý như lo âu, kém tập trung tư tưởng. Còn diazepam lại
có tác dụng làm giãn cơ và chống mất ngủ tốt hơn.
. Nhược điểm: khởi phát tác dụng chậm, kém tác dụng trên cơn hoảng sợ.
- Cơ chế tác dụng
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Là chất đồng vận với receptor 5 - HT 1A có nhiều ở hệ viền, hồi hải mã, não giữa, đồi thị, hành -
cầu não, thể vân, hạ khâu não và tiểu não. Cơ chế còn đang nghiên cứu, nhưng không tác dụng
trên kênh Cl- qua GABA như BZD.
- Tác dụng không mong muốn:
Chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn, nhức đầu, đau ngực, ù tai, lo âu. Cần điều chỉnh liều. Vì là thuốc
mới, cần theo dõi thêm.
- Động học
Hấp thu nhanh qua đường uống nhưng có chuyển hóa qua gan lần thứ nhất do hydroxy hóa và
mất alkyl, tuy nhiên lại tạo ra nhiều chất ch uyển hóa còn hoạt tính vào được thần kinh trung
ương, có chất có tác dụng phong tỏa cả receptor 2. Thời gian bán thải là 2- 4 giờ.
Liều lượng: viên 5- 10 mg (Buspar), dùng từ liều thấp, 3 lần/ ngày.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Phân tích 3 đặc điểm cơ bản của th uốc an thần kinh (thuốc an thần chủ yếu).
2. Phân tích cơ chế tác dụng của clorpromazin.
3. Trình bày các áp dụng lâm sàng và tác dụng không mong muốn của clopromazin.
4. Trình bày tác dụng và cơ chế tác dụng của benzodiazepin.