Vai trò của kháng đông đường uống mới trong điều trị và dự phòng huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch - Nguyễn Thượng Nghĩa

nic heart failure 
Advanced age 
Varicose veins 
Obesity 
Immobility or paresis 
Myeloproliferative disorders 
Pregnancy/peripartum period 
Inherited or acquired 
thrombophilia 
Hormone therapies 
Renal insufficiency 
Predisposing risk factors 
(patient characteristics) 
Exposing risk factors 
(acute conditions or trauma, surgery) 
VTE: Ai thuộc đối tượng nguy cơ? 
VTE: venous thromboembolism 
VTE: Tỉ lệ tái phát cao theo thời gian 
 Nguy cơ tử vong do thuyên tắc phổi nặng 
VTE có yếu tố khởi phát (70%) 
• K, Bất động, Phẫu thuật , 
estrogen & sử dụng thuốc 
ngừa thai, bệnh nội khoa 
mãn tính, 
• Tỉ lệ tái phát 2 -3%/năm sau 
3 tháng Rx kháng đông 
• Nếu còn yếu tố nguy cơ tỉ lệ 
tái phát tăng 10%/năm 
VTE không có yếu tố khởi 
phát (30%) (nguyên phát) 
• Không yếu tố khởi phát 
• Tỉ lệ tái phát 7 -11%/năm 
sau 3, 6, 9 , 12 tháng Rx 
kháng đông 
• Rx kháng đông kéo dài 
cân nhắc giữa VTE tái 
phát vs xuất huyết do 
thuốc 
VTE: Cơ chế huyết khối thuyên tắc & 
cơ chế tác dụng các thuốc kháng đông 
VTE: Hiệu quả điều trị phối hợp kháng đông 
 kinh điển /huyết khối thuyên tắc 
Brandjes et al. N Engl J Med.1992;327:1485-1489 
N= 120 BN 
Nghiên cứu chấm dứt 
sớm vì quá nhiều biến 
cố ở nhóm điều trị VKA 
VTE: Điều trị chuẩn với nhiều hạn chế 
• UFH1 
– Tiêm truyền 
– XN theo dõi 
– Chỉnh liều theo cân nặng 
– Nguy cơ giảm tiều cầu liên quan 
Heparin (HIT) 
• LMWH1 
– Chỉ dùng đường tiêm 
– Phản ứng tại chỗ tiêm 
– Nguy cơ loãng xương 
– Giảm tiều cầu do Heparin 
– Nguy cơ tích lũy trên bn suy thận 
• VKA2 uống 
– Cửa sổ điều trị hẹp 
– Tương tác với thuốc và thức ăn 
– Cần XN theo dõi và chỉnh liều 
định kỳ 
– Nguy cơ xuất huyết nội sọ đặc 
biệt ở người cao tuổi 
VTE : Điều trị chuẩn 
2 thuốc kháng đông 
 VKA 
“Rx bắc cầu” Ngày 1 
UFH or LMWH* s.c. or Fondaparinux 
≥3 tháng 
1. Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S 
Điều trị và dự phòng huyết khối thuyên tắc 
Tần suất tích lũy VTE tái phát sau khi ngưng 
Warfarin /10 năm 
Thời gian (tháng) 
Prandoni P. et al.Haematologica. 2007; 92: 199-205 
N= 1626 BN 
18% 
25% 
30% 
40% 
Tỉ lệ tái phát VTE sau điều trị kháng đông kinh điển 
Thống kê gộp 25 nghiên cứu ( n= 5523 BN, 1966-97) 
Douketis, JAMA 1998, 279: 458 -62. 
Điều trị kéo dài kháng đông/ VTE: Nên/Không nên? 
Nguy cơ VTE 
tái phát 
Nguy cơ 
xuất huyết 
Nguy cơ xuất huyết nặng:2 -6%/ năm 
Tỉ lệ tử vong do XH nặng(10%):0.2-0.6% 
Nguy cơ VTE tái phát: 8%/năm 
Tỉ lệ tử vong do VTE tái phát(5.1%):0.3 -1% 
VTE: Thời gian điều trị kháng đông 
 Khuyến cáo 2012 ACCP 
Thê ̉ bệnh VTE Khuyến cáo ACCP Mức độ khuyến cáo 
DVT / PE có nguyên nhân bị 
lần đầu 
Điều trị 3 tháng 
1B 
2B (YTNC không phẫu thuật 
kèm nguy cơ XH thấp hoặc 
vừa) 
DVT đoạn gần PE lần đầu 
không có nguyên nhân , 
kèm nguy cơ XH thấp đến 
vừa 
Điều trị kéo dài 2B 
DVT đoạn gần or PE không 
có nguyên nhân bị lần đầu 
kèm nguy cơ XH cao 
Điều trị 3 tháng 
1B 
DVT đoạn gần / PE lần đầu 
không có nguyên nhân, 
kèm ung thư 
Điều trị kéo dài 
LMWH hơn là VKA 
1B 
2B (nguy cơ XH cao) 
2B 
VTE không nguyên nhân, 
tái phát lần 2 
Điều trị kéo dài, 
 với nguy cơ XH thấp đến vừa 
3 tháng nếu nguy cơ XH cao 
1B (2B nguy cơ XH vừa) 
2B 
Điều trị kéo dài Đánh giá lại định kỳ ( hàng năm) 
Kearon C et al. Chest 2012 
Thời gian dùng thuốc kháng đông 
Điều trị kháng đông 3 tháng: 
 VTE có yếu tố khởi phát, đã được điều chỉnh, 
 DVT đoạn xa, 
 VTE ở nhóm BN nguy cơ Xuất huyết cao khi 
dùng kháng đông 
Điều trị kháng đông kéo dài > 3 tháng: 
 VTE do K, 
 VTE tái phát lần 2 trở đi, 
 VTE thuộc nhóm không có nguy cơ xuất huyết 
cao khi dùng kháng đông và D Dimer (+) sau 3 
tháng . 
Thuốc kháng đông thế hệ mới (NOACs) 
Y học thực chứng 
Thuốc kháng đông thế hệ mới (NOACs) 
Y học thực chứng 
P ≤ 0.003 P<.001 
P=0.21 
P<0.001 
Y học thực chứng: Hiệu quả & An toàn lâu dài 
các thuốc kháng đông thế hệ mới 
Y học thực chứng: Hiệu quả & An toàn 
lâu dài thuốc kháng đông thế hệ mới 
RE-MEDY: Hiệu quả và An toàn lâu dài của 
Dabigatran vs Điều trị kinh điển (Warfarin) 
VTE tái phát/ Tử vong do VTE tái phát Tỉ lệ xuất huyết nặng 
Thời gian (tháng) 
Schulmann S. et al. N Eng J Med. 2013;368:709-18 
AMPLIFY-EXT: Hiệu quả và An toàn 
lâu dài của Apixaban 
Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 368:699-718 
Rivaroxaban trong NC EINSTEIN DVT / PE 
1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 
2. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 
Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, biến cố dồn, không kém hơn 
DVT: deep vein thrombosis; PE: pulmonary embolism; VKA: vitamin K antagonist; VTE: venous thromboembolism 
15 mg ngày 2 lần 
DVT cấp có 
triệu chứng, 
không kèm PE 
có triệu chứng N=3,449 
Rivaroxaban 
Ngày 1 Ngày 21 
Enoxaparin 1.0 mg/kg ngày 2 lần ít nhất 5 ngày, tiếp 
theo với VKA bắt đầu ≤48 giờ, chỉnh INR 2.0–3.0 
PE cấp có triệu 
chứng, có hoặc 
không kèm DVT 
có triệu chứng 
EINSTEIN DVT1 và EINSTEIN PE2 (NC không kém hơn) 
Thời gian điều trị 3, 6 hoặc 12 tháng 
20 mg ngày 1 lần 
N=4,845 
Rivaroxaban 
R 
Q
u
a
n
 s
á
t 
3
0
 n
g
à
y
 s
a
u
k
h
i 
n
g
ừ
n
g
 đ
iề
u
 t
rị
 Tiêu chí chính về hiệu quả: VTE tái phát lần đầu 
 Tiêu chí chính về an toàn : XH nặng và XH nhẹ có biểu hiện LS lần đầu 
EINSTEIN DVT & EINSTEIN PE 
Phân tích gộp : Tiêu chí chính về hiệu quả (VTE tái phát) 
0.5 
3.0 
2.5 
2.0 
1.5 
1.0 
0.0 
Rivaroxaban 
N=4150 
Enoxaparin/VKA 
N=4131 
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 
Time to event (days) 
C
u
m
u
la
ti
v
e
 e
v
e
n
t 
ra
te
 (
%
) 
HR=0.89; p non-inferiority <0.0001 
Mean time in therapeutic range = 61.7% 
ITT population 
DVT: deep vein thrombosis; ITT: intention to treat; PE: pulmonary embolism; VKA: vitamin K antagonist; VTE: venous thromboembolism 
Number of patients at risk 
Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 
Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 
EINSTEIN DVT & EINSTEIN PE 
Phân tích gộp: Tiêu chí an toàn - XH nặng 
0.5 
3.0 
2.5 
2.0 
1.0 
0.0 
1.5 
Rivaroxaban 
N=4130 
Enoxaparin/VKA 
N=4116 
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 
Time to event (days) 
C
u
m
u
la
ti
v
e
 e
v
e
n
t 
ra
te
 (
%
) 
Tỉ lệ xuất huyết nặng lần đầu 
Safety population 
Number of patients at risk 
Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 
Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 
DVT: deep vein thrombosis; ITT: intention to treat; PE: pulmonary embolism; VKA: vitamin K antagonist; VTE: venous thromboembolism 
HR=0.54 (0.37–0.79) p=0.002 
46% 
EINSTEIN- EXT: 
Hiệu quả và An toàn lâu dài của Rivaroxapan 
Ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng, biến cố dồn, so sánh vượt trội 
Rivaroxaban 20 mg od 
Placebo 
N=1197 
3
0
-d
a
y
o
b
s
e
rv
a
ti
o
n
p
e
ri
o
d
DVT – PE có 
triệu chứng 
đã điều trị 6 – 
12 tháng với 
rivaroxaban / 
VKA trong ng 
cứu EINSTEIN 
R 
Giai đoạn điều trị từ 6-12 tháng 
Ngày 1 
DVT – PE có 
triệu chứng 
đã điều trị 6 – 
12 tháng với 
VKA 
~53% 
~47% 
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 
Tiêu chí chính về hiệu quả*1 
VTE tái phát có triệu chứng : DVT tái phát/ PE có hoặc 
không tử vong, hoặc tử vong mà không loại trừ được 
PE 
Tiêu chí chính về an toàn*1,2 
XH nặng, được định nghĩa như là XH quá mức đi kèm 
với truyền máu 
Number of subjects at risk 
Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81 
Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85 
EINSTEIN -EXT: Tiêu chí chính về hiệu quả - 
thời gian diễn tiến đến biến cố đầu tiên 
11 
10 
5 
2 
1 C
u
m
u
la
ti
v
e
 e
v
e
n
t 
ra
te
 (
%
) 
3 
4 
9 
13 
6 
7 
8 
12 
0 
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 
Time to event (days) 
NNT=15 
HR=0.18; p<0.001 
RRR=82% 
Placebo (n=594) 
Rivaroxaban (n=602) 
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 
NNT : Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome 
EINSTEIN-EXT: Hiệu quả và An toàn lâu dài 
của Rivaroxapan 
EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363:2499-2510 
2014 ESC recommendations for anticoagulation in PE with 
Novel OACs: a treatment choice for low- to intermediate-
risk PE patients (acute treatment) 
Recommendations for novel OACs as alternatives to 
VKA/parenteral anticoagulation 
Class of 
recommendation 
Level of 
evidence 
Rivaroxaban (15 mg bid for 3 weeks, followed by 20 mg od) I B 
Apixaban (10 mg bid for 7 days, followed by 5 mg bid) I B 
Dabigatran (150 mg bid, or 110 mg bid for patients 
≥80 years of age or those under concomitant verapamil 
treatment) following acute-phase parenteral anticoagulation 
I B 
Edoxaban* following acute-phase parenteral anticoagulation I B 
Rivaroxaban, apixaban, dabigatran and edoxaban are not 
recommended in patients with severe renal impairment# 
III A 
*Edoxaban is in EU regulatory review for VTE treatment; #CrCl <30 ml/min for rivaroxaban, 
dabigatran and edoxaban, and <25 ml/min for apixaban 
Konstantinides et al, 2014 
Chỉ định lưới lọc TMC dưới /BN huyết khối 
thuyên tắc phổi 
KẾT LUẬN 
 Huyết khối thuyên tắc là bệnh lý trầm trọng có thể đe 
dọa tính mạng mà trên thực hành lâm sàng thường 
bỏ sót 
 Tỉ lệ tử vong do huyết khối thuyên tắc phổi nặng : 
thấp ( 0.4%), nhất là sau khi điều trị kháng đông 3 -6 
tháng. 
 Điều trị kháng đông kéo dài > 3 tháng sẽ làm giảm 
nguy cơ huyết khối thuyên tắc tái phát. Nhưng phải 
cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ do xuất huyết nặng 
 Các thuốc kháng đông thế hệ mới (NOACs) giảm 
nguy cơ xuất huyết nặng  mở ra kỹ nguyên mới 
trong điều trị và phòng ngừa huyết khối thuyên tắc