Kháng Insulin và biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Vai trò của Metformin - Nguyễn Khoa Diệu Vân

8-1289 
Béo phì, Kháng Insulin và rối loạn chức năng nội mạc
Béo phì
Metformin- thuốc giảm tình trạng kháng insulin-
có vai trò như thế nào 
trong điều trị ĐTĐ týp2 ?
“Hành trình Metformin”
“1957”
“2010”
viên Metformin
Tiêu chuẩn
viên metformin 
Kỹ thuật cao phóng 
thích chậm
Chỉ định
Edinburgh
UKPDS
Oxford
Metformin
Xác định tính chất
Chống tăng ĐH
Tiết kiệm Insulin
không
không
Hạ đường huyết
Kích thích tiết Insulin
Trung tính trên CN 
Thuận lợi cho lipid
không
không
Tăng cân
Tăng Lipid
J .Sterne 
France J Aron 
F Rathery 
E Azerad 
Một cơ chế chính 
trong cải thiện độ 
nhạy cảm của 
Insulin là tăng 
adiponectine
adiponectine
Metformi
n
Kháng insulin
-
+
-
Athens, Sept 2005ID-ZMM
Hiệu quả trên kháng insulin của 
Metformin
Hiệu quả lên mạch máu của Metformin
Tác động chống xơ vữa
 Lắng đọng cholesterol 
 lipid peroxidation
 Chức năng nội mạc
 stress oxy hóa
Tác động chống huyết khối
 hoạt hóa tiểu cầu
 lưu lượng máu
 PAI-1 và thủy phân fibrin
Metformin: Intrinsic Vascular Protective Properties
Diabetes Technology and Therapeutics 2000; 2: 259-272
Vai trò của metformin trong quá 
trình viêm nội mạc mạch máu
Metformin góp phần chống hình thành mảng vữa 
xơ, thông qua cơ chế độc lập với cơ chế thay đổi 
chuyển hóa.
Metformin có tác dụng nổi trội trên giảm kháng 
Insulin tại gan và tác dụng gián tiếp lên kháng 
insulin tại cơ xương và tổ chức mỡ thông qua vai 
trò của Adiponectin.
Với một phần cơ chế như vậy Metformin góp phần 
cơ bản trên các tác dụng có lợi trong tim mạch.
Athens, Sept 2005ID-ZMM
Oxford
UKPDS
1977 - 1997
Thiết kế trong nghiên cứu UKPDS
Nhóm ĐT theo quy ước 
n = 1138
• Bắt đầu với chế đô ăn đơn 
độc
• Mục tiêu:
– Cân nặng bt.
– ĐH đói < 15mmol/l
– Không có TCLS
– Khi có TC tăng ĐH và ĐH> 
15 + TCLS  ĐT thuốc
Nhóm ĐT tích cực
n = 2729
• ĐT sulphonylurea hoặc 
insulin/ Metformin (béo 
phì)
• Mục tiêu
– ĐH đói < 6mmol/l 
– Không có TCLS
 Các tiêu chí liên quan đến ĐTĐ (chết do mọi nguyên nhân, 
NMCT, BC vi mạch).
Các nguyên nhân tử vong liên quan đến ĐTĐ (NMCT, đột quỵ..)
Tất cả các nguyên nhân tử vong
UKPDS: Tập hợp các tiêu chí cuối cùng trong 
NC kiểm soát ĐH bằng SH và hoặc Insulin
Favors Favors
intensive conventional
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
RR P value
Any diabetes-related endpoint0.88 0.029
Diabetes-related deaths 0.90 0.34
All-cause mortality 0.94 0.44
Myocardial infarction 0.84 0.052
Stroke 1.11 0.52
Microvascular 0.75 0.0099
Relative risk* (95% CI)
↓Reduced ↑Increased
0.5 1 2
*Vs conventional policy. 
After 11-Years’ Follow-Up
UKPDS: giảm các biến cố mạch lớn ở nhóm 
ĐTĐ typ 2 béo phì ĐT bằng metformin
Any 
diabetes-related 
endpoint
Diabetes-related 
mortality
MIAll-cause 
mortality
Decrease
P = 0.002 P = 0.017 P = 0.011 P = 0.01
32%
42%
39%
36%
ADA. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S27–S31.
UKPDS Group. Lancet 1998; 352:854–865.
* ***
*Compared with diet alone
UKPDS: kết cục lâm sàng chung
Bệnh nhân thừa cân
Met v Sus or Insulin
p=0.0034
Met v Diet 
p=0.0023
0
20
40
60
0 3 6 9 12 16
T
ỷ
 l
ệ
 b
ệ
n
h
 n
h
â
n
 c
ó
 b
iế
n
 c
ố
Thời gian (năm)
Insulin hay
Sulfonylureas
Metformin 
Thuờng quy tiết chế
Bảo vệ mạch máu khi 
sử dụng lâu dài
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865
0 2 4 6 8 10
0 2 4 6 8 10
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865
-50
-25
0
25
50
Thời gian từ khi phân nhóm 
ngẫu nhiên (năm)
M
ed
ia
n 
Ch
an
ge
 (p
m
ol
/L
)
ng Insulin
-5
-2.5
0
2.5
5
7.5
10
Thời gian từ khi phân nhóm 
ngẫu nhiên (năm)
Me
an
 C
ha
ng
e (
kg
)
n
Metformin
Metformin
SH
Ins
Lối sống
Met
NC UKPDS: Metformin có hiệu quả KSĐH và trên tim mạch ở BN béo phì, vậy 
Metformin có tác dụng trên BN ko béo phì ?
NC trên 644Bn ĐTĐ týp 2 , hiệu quả KSĐH của Metformin tại Sydney có BMI 
khác nhau: bt, thừa cân, béo phì.
Kết luận : Metformin có hiệu quả KSĐH như nhau ở cả 3 nhóm BN
20021997 2007
136
Metformin
379
Lối sống
1010
Sulfonylurea/Insulin
279
Metformin
880
Lối sống
2118
Sulfonylurea/Insulin
Clinic
Clinic
Clinic
Questionnaire
Questionnaire
Questionnaire
Holmann RR et al. NEJM 2008; 359 : 1577-89
UKPDS: TD sau nghiên cứu 
Tỷ lệ sống sót và NMCT
Metformin*Sulfonylureas /Insulin*
S
u
rv
iv
a
l
M
I
Holman RR. NEJM ,2008; 359: 1577 - 89
-33%
-36%
-39%
-27%
-15%
-13%
* vs Lifestyle
Điều trị Metformin ngay từ khi chẩn đóan
cải thiện tiên lượng sống trên 30 năm
Metformin
IDF Clinical Guidelines Task Force. Diabet Med 2006; 23: 579-593
IDF
2005
UK National Clinical Guidelines for T2DM 2002. Rev 2005.
NICE 
2002
Asian Pacific Type 2 Diabetes Practical Targets & Treatment. 4th Ed
Asian
Pacific 
ADA/EASD Position Statement. Diabetologia 2006; 49: 1711-21
ADA & 
EASD
2008
Khuyến cáo trong điều trị ĐTĐ
Trong năm 2009, Metformin là điều trị nền tảng 
trong kiểm soát Đái tháo đường típ 2 
- p 2
Tăng 
insulin
Thêm 
SU
Thêm 
n
Thêm 
TZDa
Thêm 
n
n + metformin + TZDa
ng + metformin
Thêm 
n
Thêm 
SU
Thêm
TZDa
HbA1c > 7%
HbA1c > 7%
HbA1c > 7%
Metformin
Nathan. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972
Nathan. Diabetes Care 2008; 31: 173-175
y xương. Rosiglitazone 
nguy cơ NMCTI???
Phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 EASD 2009
Cấp độ1: Các trị liệu được kiểm chứng kỹ
Lúc 
chẩn đoán:
Thay đổi lối
sống
+
Metformin
STEP 1
Lối sống + Metformin
+
insulin tích cực
STEP 3
Lối sống + Metformin
+ Insulin nền
STEP 2
Lối sống + Metformin
+
Sulfonylurea
Lối sống + Metformin
+
Pioglitazone
Lối sống + Metformin
+
GLP-1 agonist
Lối sống + Metformin
+
Insulin nền
Lối sống + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea
Cấp độ 2: Các trị liệu được kiểm chứng kém hơn
ADA-EASD- Khuyến cáo sử dụng 
metformin
Chỉnh liều Metformin
2006 2008 2009
• Bắt đầu bằng liều thấp 500mg/ ngày hoặc 850 mg/ngày
• Sau 5-7 ngày nếu không có tác dụng phụ đường tiêu hóa, tăng 
lên 850mg hoặc 2 viên 500mg/ngày
• Nếu xuất hiện tác dụng phụ đường tiêu hóa giảm liều lại và cố 
gắng tăng liều vào lần sau
• Liều Metformin tối ưu 1000 mg x 2 viên/ngày chỉ đạt được sau 
khi bắt đầu dùng thuốc 1-2 tháng. Tác dụng phụ đường tiêu hóa 
có thể hạn chế khả năng đạt đến liều này
• Dạng tác dụng kéo dài hiện có ở một số nước và có thể sử 
dụng ngày một lần
Chia liều sử dụng Tác dụng ngọai ý 
đường tiêu hóa
GiỚI HẠN KHI SỬ DỤNG METFORMIN 
PHÓNG THÍCH TỨC THÌ
25%
 Cải thiện mức độ dung nạp 
 Tăng tuân thủ điều trị 
 Kiểm sóat đường huyết suốt 24h
Dạng phóng thích kéo dài với hệ 
thống khuếch tán Gelshield®
Timmins P. Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–729
Khung polymer bên trong
Phân tử 
Metformin
Khung polymer ngoài không chứa phân tử metformin
Hệ thống khuếch tán Gelshield®
Hệ thống khuếch tán Gelshield®
Phóng thích hoạt chất metformin tối ưu
Trước khi vào
đường tiêu hóa
Vài giờ sau khi vào 
đường tiêu hóa
So sánh dược động học Glucophage & Glucophage 
XR theo liều dùng 2000mg/ngày
Dược động học
Sự phóng thích metformin từ Glucophage® XR ít dao 
động và kéo dài hơn so với metformin phóng thích tức thì
 Tmax của Glucophage® XR chậm khoảng 4 giờ so với
metformin phóng thích tức thì
 Glucophage® XR có khả dụng sinh học tương đương với 
Glucophage phóng thích tức thì
 Nồng độ metformin/ Glucophage® XR đạt mức độ ổn 
định trong máu sau 6 ngày điều trị.
 Không có tình trạng tích lũy metformin/ Glucophage®
XR sau nhiều liều sử dụng
Cân nặng: - 0,2 kg -1,0kg
Giảm cholesterol TP & LDL-C có ý nghĩa so với ban đầu & so với giả dược
So sánh mức độ dung nạp trên đường tiêu hóa của 
Metformin phóng thích kéo dài và Metformin phóng thích 
tức thì: kết quả từ nghiên cứu đòan hệ hồi cứu
Blonde. Curr Med Res Opin 2004; 20:565-72
13,5%
3,08%
Tần suất tác dụng phụ đường tiêu hóa ở 
nhóm bệnh nhân khởi trị với Glucophage®XR 
s/v tất cả bệnh nhân sử dụng Metformin IR
Glucophage XR giúp làm giảm 50% tác dụng phụ đường tiêu hóa.
Tần suất tác dụng phụ đường tiêu hóa ở nhóm sử dụng 
Glucophage XR giảm 50% so với nhóm sử dụng metformin
Nghiên cứu đánh giá khả năng tuân trị của BN 
chuyển từ metformin phóng thích tức thì sang 
metformin phóng thích chậm 
Donnelly LA. Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342
Donnelly LA. Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342
Chuyển sang Metformin XR giúp cải thiện sự 
tuân trị trong thực hành lâm sàng hàng ngày 
N =40
62%
Mức độ tuân trị
81%
Kết luận
• Kháng insulin là một trong những nguyên nhân gây biến 
chứng tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2.
• Metformin vượt trội hơn về hiệu quả trên tình trạng kháng 
insulin, chuyển hóa và trên biến chứng tim mạch ở BN 
ĐTĐ týp 2.
• Các hạn chế của viên metformin tiêu chuẩn có thể được cải 
thiện bởi Glucophage XR dùng một lần mỗi ngày với tính 
dung nạp tốt hơn đáng kể. Những cải tiến này giúp cho 
bệnh nhân đái tháo đường chấp nhận tốt hơn và tăng khả 
năng tuân trị.
Hiệu quả của điều trị metformin lên nồng độ 
adiponectin và leptin ở BN nữ mãn kinh ĐTĐ typ 2 
béo và kháng Insulin.
Adamia N, Virsaladze D, Charkviani N, Skhirtladze M, Khutsishvili M.
Department of Endocrinology, Tbilisi State Medical University• .
• NC mối liên quan của Adiponectin và Leptin với kháng Insulin trên 26 BN 
nữ MK có ĐTĐ typ 2 được điều trị Metformin trong 6 tháng. 
• Nhóm BN NC có tuổi 50 đến 67 (59,7+/-8,1 ) BMI là 36,6+/-1,8 kg/m2. 
• Sau ĐT Metformin liều (1700+/-2550 mg ngày), trong 6 tháng. 
• Kết quả cho thấy nồng độ Adiponectin tăng có ý nghĩa sau ĐT so với trước 
ĐT (19,1+/-6,0 vs. 16,1+/-3,9 ng/ml, p=0,008), giảm có ý nghĩa BMI 
(35,9+/-1,9 vs. 36,6+/-1,8 kg/m2, p=0,005) và IR (3,05+/-0,89 vs. 
3,96+/-0,70, p<0,001).Thay đổi nồng độ adiponectin tương quan chặt với 
giảm BMI (r=0,4784, p=0,013) và giảm IR (r=0,5779, p=0,002). Ko có 
sự tương quan giữa nồng độ Leptin và IR. 
• KL: ĐT Metformin giúp tăng nồng độ Adiponectin và giảm tình trạng kháng 
Ins ở nữ MK có ĐTĐ typ 2.