Bài giảng Sinh tổng hợp Lipid

Sinh tổng hợp Lipid 
1.T ổng hợp Acid b éo 
2.T ổng hợp lipid 
3. T ổng hợp Cholesterol 
4. T ổng hợp Acid m ật 
5. V ận chuyển qua phức hợp Lipoprotein 
Tổng hợp Acid Béo 
T ổng hợp và thoái hoá acid b éo theo 2 con đường và 2 cách khác nhau 
Nguồn Acetyl- CoA trong bào tương 
Thoái hoá Amino acid tạo acetyl- CoA bào tương 
Oxy hoá AB tạo acetyl- CoA ty thể 
Pyruvate bào tương , sản phẩm của thoái hoá G chuyển thành acetyl- CoA trong ty thể 
Chuỗi pư Citrate- malate-pyruvate cung cấp acetate bào tương và giảm tổng hợp AB 
Hoạt hoá bởi Malonyl-CoA 
Nhóm Acetate được hoạt hoá để đi vào con đường tổng hợp acid béo nhờ Malonyl-CoA 
AB được tổng hợp từ những mẩu 2-Carbon: acetyl- CoA 
Acetate được hoạt hoá bằng cách chuyển sang malonyl-CoA 
Khử carboxyl của malonyl-CoA và sử dụng năng lượng của NADPH 
Chuỗi carbon kéo dài đến 16C 
Một số enzyme xúc tác cho chuỗi C có liên kết đôi và kéo dài thêm chuỗi C 
Acetyl- CoA Carboxylase 
"ACC enzyme" chuy ển acetate th ành AB 
Carboxyl ho á acetyl- CoA để tạo thành dạng malonyl-CoA kh ông đảo ngư ợc được . Bước chuyển quan trọng trong tổng hợp AB 
ACC s ử dụng bicarbonate and ATP ( v à biotin) 
Enzyme động vật là một polypeptide c ó 3 chức năng - mang biotin carboxyl, biotin carboxylase v à transcarboxylase 
Acetyl- CoA Carboxylase II 
ACC được kiểm soát chặt chẽ 
S ản phẩm Palmitoyl-CoA thi ên về monomers 
Phosphoryl ho á điều chỉnh hoạt hoá citrate v à s ự ức chế palmitoyl-CoA 
Ảnh hưởng của sự phosphoryl hoá 
Enz không phosphoryl hoá có ái lực thấp với citrate và được hoạt hoá với nồng độ citrate thấp 
Enz không phosphoryl hoá có ái lực cao với palm- CoA và cần nồng độ cao palm- CoA ức chế 
E Phosphoryl hoá có ái lực cao với citrate và cần nống độ cao citrate để hoạt hoá 
Enz Phosphoryl hoá có ái lực thấp với palm- CoA và bị ức chế ở nồng độ thấp palm- CoA 
Tổng hợp AB 
T ổng hợp AB nhờ một phức hợp enzym - multienzyme 
Dimer c ủa 250 kD polypeptides đa chức năng 
Vai tr ò của vị trí hoạt đông serin trên AT & MT 
C ơ chế xúc tác và vai trò của ACP 
B ước 3-6 được nhăc lại để kéo dài chuỗi 
Sự khác nhau  ( Tổng hợp và thoái hoá ) 
S ự tổng hợp gián tiếp thông qua liên kết với nhóm -SH c ủa acyl carrier proteins (so v ới -SH c ủa CoA ) 
T ổng hợp tại cytosol ; tho ái hoá tại ty thể 
Enzymes t ổng hợp là một polypeptide 
Sinh t ổng hợp cần NADPH/NADP + ; tho ái hoá cần NADH/NAD + 
Protein mang Acyl 
L à chất vận chuyển trung gian trong quá trình tổng hợp AB-ACP 
Ph át hiện bởi P. Roy Vagelos – l à 1 protein 77aa tìm thấy ở E.coli – c ó 1 phosphopantetheine 
L à một phân tử CoA lớn 
H ình so sánh ACP v à CoA 
Kéo dài chuỗi AB 
QU á trình kéo dài AB xảy ra trong ty thể và ER 
Eukaryotes th êm liên kêt đôi vào giữa chuỗi C và cần O 2 
AB nhi ều liên kết đôi có trong thực vật hơn là ở động vật 
Kéo dài acid béo 
Kéo dài 
AB 
chưa 
bão 
hoà 
Điều hoà tổng hợp AB 
Malonyl-CoA b ất hoạt carnitine acyltransferase v à v ì vậy ức chế beta- oxi ho á 
Citrate ho ạt hoá acetyl- CoA carboxylase 
Acyl-CoAs ưc chế acetyl- CoA carboxylase 
Hormones điều hòa ACC 
Glucagon ho ạt hoá lipases/ ức chế ACC 
Insulin ức chế lipases/ ho ạt hoá ACC 
Sinh tổng hợp Lipid 
Con đường tổng hợp phụ thuộc loài 
Sphingolipids và triacylglycerols chỉ được tổng hợp ở eukaryotes 
Không tổng hợp PC, PI, sphingolipids , cholesterol ở E.coli 
Một số loài vi khuẩn sản xuất PC 
TH Triacylglycerol 
Tổng hợp Glycerolipid 
Phosphatidic acid l à chất tiền th ân để t ổng hợp các loại glycerolipids trong t ế bào có nhân 
PA được tạo thành từ DAG v à CDP-DAG 
Vai tr ò của CDP- choline v à CDP-ethanolamine trong t ổng hợp PC v à PE ở hình sau 
S ự trao đổi ethanolamine cho serine (*) 
TH phosphatidic acid 
TH PTethanolamin 
TH PT Choline 
Tổng hợp Cholesterol 
T ổng hợp Cholesterol bắt đầu bằng phản ứng TH mevalonate t ừ acetyl- CoA trong b ào tương 
B ước 1: Pư thiolase 
B ước 2: tạo HMG- CoA 
B ứơc 3: HMG- CoA reductase 
HMG- CoA reductase bi ến 6 đơn vị isopren thành squalen 
Điều hoà HMG- CoA Reductase 
Điều hoà Enz này là điều hoà khâu quan tr ọng trong quá trình TH Cholesterol 
1) Phosphorylation by cAMP -dependent kinases inactivates the reductase 
2) Thoaid ho á HMG- CoA reductase – c ó half-life l à 3hrs v à phụ thuộc nồng độ cholesterol 
3) Bi ểu hiện Gene ( s ản phẩm mRNA) được kiểm soát bởi nồng độ cholesterol 
ức chế tổng hợp Cholesterol 
Merck v à câu chuyện Lovastatin 
HMG- CoA reductase có vai trò quan trong trong TH cholesterol 
Lovastatin ( mevinolin ) khoá HMG- CoA reductase và TH cholesterol 
Lovastatin là 1 lactone 
Trong cơ thể , lactone bị thuỷ phân thành mevinolinic acid, 1 chất cạnh tranh , ức chế Enz reductase 
Lipid vận chuyển & Lipoproteins 
Lipoproteins là các chất mang lipids của cơ thể 
Lipoprotein – l à một cụm lipids, th ường ở dạng màng monolayer, k ết hợp với apolipoprotein 
HDL, VLDL t ạo thành ở ER c ủa tế bào gan 
D ạng Chylomicrons ở ruột non 
LDL Kh ông t ạo thành trực tiếp mà từ VLDL 	 
Chức năng của Lipoproteins 
Chylomicrons ch ủ yếu mang triglycerides 
LDLs ch ất mang ester 
T ương quan lượng HDL v à LDL ảnh hưởng đến cholesterol v à sự hình thành mảng cholesterol v à c holesterol vữa xơ động mạch 
T ỷ lệ cholesterol/HDL r ất quan trọng : nếu lớn hơn 4.5 l à yếy tố nguy cơ cho bệnh tim mạch 
Giá trị for HDL, LDL 
Cholesterol: N ữ 157-167, nam 150-174 
HDL: n ữ 52-55, nam 45 
LDL: N ữ 100-106, nam 97-116 
Tuy nhi ên tuỳ theo tuổi, l ượng cholesterol to àn phần tăng và HDLs c ó thể giảm , V í vậy thể dục và ăn kiêng là cần thiết ys 
T ập thể dục thường xuyên làm tằng HDLs v à chế độ ăn giảm béo tránh thịt đỏ làm giảm cholesterol huy ết thanh 
Lipoproteins trong tuần hoàn 
Tho ái hoá nhờ lipases 
Lipoprotein lipases thuỷ phân triglycerides từ lipoproteins, tạo lipoprotein nhỏ hơn và tăng tỷ trọng của nó trong mao mạch của cơ và tế bào mỡ 
Vì vậy chylomicrons và VLDL biến đổi dần thành IDL và sau đó là LDL, các chất này quay lại gan để lại được gửi tới tổ chức mỡ và tuyến thượng thận 
 LDL Receptor 
Là 1 phưc hợp protein màng 
LDL gắn đoạn có N- tận 
N- nối với đoạn oligosaccharide 
Bất hoạt hay không có LDL receptors dẫn đến hypercholesterolemia: H/c tăng Cholesterol máu có tính gia đình 
Tổng hợp Bile Acids 
D ạng acid Carboxylic c ủa cholesterol 
Quan tr ọng cho tiêu hoá thức ăn đ ặc biệt dung dịch hoá chất béo 
Được tổng hợp từ cholesterol 
Cholic acid k ết hợp với taurine v à glycine để tạo taurocholic v à glycocholic acids 
Oxy hoá cholesterol