Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 5: Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic

 nicotinic của cơ vân
Cura và các chế phẩm
Độc, bảng B
4.2.1. Tác dụng
Cura tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân), làm ngăn cản luồng xung tác
thần kinh tới cơ ở bản vận động (Claude Bernard, 1856 ) nên làm giãn cơ. Khi kích thích trực tiếp,
cơ vẫn đáp ứng được. Dưới tác dụng của cura, các cơ không bị liệt cùng một lúc, mà lần lượt là
các cơ mi (gây sụp mi), cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối
cùng là cơ hoành, làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết. Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp
nhân tạo, chức phận các cơ sẽ được hồi phục theo thứ tự ngược lại.
Ngoài ra, cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp lên trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn
mạch hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin
Hầu hết đều mang amin bậc 4 nên rất khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua
thành ruột.
4.2.2. Các loại cura và cơ chế tác dụng. Theo cơ chế tác dụng, chia làm hai loại:
4.2.2.1. Loại tranh chấp với acetylc holin ở bản vận động , làm cho bản vận động không khử cực
được, gọi là loại cura chống khử cực (antidépolarisant), hoặc loại giống cura (curarimimetic) hay
pakicura (Bovet). Giải độc bằng các thuốc phong toả cholinesterase (physostigmin, prostigmin
tiêm tĩnh mạch từng 0,5 mg, không vượt quá 3 mg. Có thể tiêm thêm atropin 1 mg để ngăn cản
tác dụng cường hệ muscarinic của thuốc).
Loại này có tác dụng hiệp đồng với thuốc mê, thuốc ngủ loại barbiturat, thuốc an thần loại
benzodiazepin
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- d- Tubocurarin: là alcaloid lấy từ các cây loại Chondodendron tementosum và Strychnos mà thổ
dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ. Không dùng trong lâm sàng
- Galamin (flaxedil): tổng hợp. Có thêm tác dụng giống atropin nên làm tim đập chậm, không
làm giải phóng histamin và kém độc hơn d - tubocurarin 10- 20 lần. Tác dụng phát triển chậm trên
các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài nên giới hạn an
toàn rộng hơn.
Chế phẩm: Remiolan ống 5 mL = 0,1g galamin triethyl iodid. Liều 0,5 mg/ kg
- Pancuronium (Pavulon): là steroid mang 2 amoni bậc 4. Tác dụng khởi phát sau 4 - 6 phút và
kéo dài 120- 180 phút. Ưu điểm chính là ít tác dụng trên tuần hoàn và không làm giải phóng
histamin.
- Pipecuronium (Arduan): khởi phát tác dụng sau 2 - 4 phút và kéo dài 80- 100 phút.
Lọ chứa bột pha tiêm 4 mg + 2 mL dung môi. Tiêm tĩnh mạch 0,06 - 0,08 mg/ kg
4.2.2.2. Loại tác động như acetylcholin, làm bản vận động khử cực quá mạnh, (depolarisant) gọi
là loại giống acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho ặc leptocura (Bovet). Các thuốc phong bế
cholinesterase làm tăng độc tính. Không có thuốc giải độc, tuy d - tubocurarin có tác dụng đối
kháng. Trước khi làm liệt cơ, gây giật cơ trong vài giây.
-Decametoni bromid: gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo dài nên có xu
hướng dùng succinylcholin thay thế.
Succinylcholin: là thuốc duy nhất của nhóm cura khử cực được dùng ở lâm sàng. Có cấu trúc hóa
học như 2 phân tử ACh gắn vào nhau:
Succinylcholin
Khởi phát tác dụng sau 1- 1,5 phút và kéo dài chỉ khoảng 6- 8 phút, do bị cholinesterase trong
huyết tương thuỷ phân. Succinylcholin đẩy K + từ trong tế bào ra nên có thể làm tăng K + máu 30-
50%, gây loạn nhịp tim.
Chế phẩm: Myo- relaxin ống 0,25g succinylcholin bromid. Tiêm tĩnh mạch từ 1 mg/ kg.
4.2.3. Chỉ định và liều lượng
- Làm mềm cơ trong phẫu thuật, trong chỉnh hình, đặt ống nội khí quản.
- Trong tai mũi họng, dùng soi thực quản, gắp dị vật...
- Chống co giật cơ trong choáng điện, uốn ván, ngộ độc strychnin.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Khi dùng phải đặt ống nội khí quản. Không hấp thụ qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh
mạch. Liều lượng tuỳ theo từng trường hợp, có thể tiêm 1 lần hoặc truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch.
Liều mềm cơ đầu tiên thường là:
d- Tubocurarin 15 mg
Methyl d- tubocurarin 5 mg
Galamin (flaxedyl) 20- 100 mg
Decametoni 4 mg
Succinylcholin diiodua 30- 60 mg
Chú ý: một số thuốc khi dùng cùng với cura loại curarimimetic (d - tubocurarin) có thể có tác
dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng liệt cơ của cura, nên cần giảm liều:
- Các thuốc mê như ether, halothan, cyclopropan.
- Các kháng sinh như neomycin, streptomycin, polimycin B, kanamycin.
- Quinin, quinidin
5. Thuốc kháng cholinesterase
Cholinesterase là enzym thuỷ phân làm mất tác dụng của acetylcholin. Một phân tử acetylcholin
sẽ gắn vào hai vị trí hoạt động của enzym; vị trí anion (anionic site) sẽ gắn với cation N + của
acetylcholin, còn vị trí gắn este (esteratic site) gồm một nhóm base và một nhóm acid proton ( -Ġ-
H) tạo nên một liên kết hai hóa trị với nguyên tử C của nhóm carboxyl của este:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Physostigmin
5.1.1. Physostigmin (physotigminum; eserin)
Độc, bảng A
Là alcaloid của hạt cây Physostigma venenosum. Vì có amin bậc 3, nên dễ hấp thụ và thấm được
cả vào thần kinh trung ương
Dùng chữa tăng nhãn áp (nhỏ mắt dung dịch eserin sulfat hoặc salicylat 0,25 - 0,5%) , hoặc kích
thích nhu động ruột (tiêm dưới da, ống 0,1% - 1 mL, mỗi ngày 1- 3 ống).
Khi ngộ độc, dùng atropin liều cao.
5.1.2. Prostigmin (neostigmin, pros erin)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Độc, bảng A
Vì mang amin bậc 4 nên khác physostigmin là có ái lực
mạnh hơn với cholinesterase, và không thấm được vào
thần kinh trung ương. Tác dụng nhanh, ít tác dụng trên
mắt, tim và huyết áp. Ngoài tác dụng phong toả
cholinesterase, prostigmin còn kích thích trực tiếp cơ
vân, tác dụng này không bị atropin đối kháng.
Prostigmin
áp dụng:
- Chỉ định tốt trong bệnh nhược cơ bẩm sinh (myasthenia gravis) vì thiếu hụt acetylcholin ở bản
vận động cơ vân. Còn được dùng trong các trường hợp teo cơ, liệt c ơ.
- Liệt ruột, bí đái sau khi mổ
- Nhỏ mắt chữa tăng nhãn áp
- Chữa ngộ độc cura loại tranh chấp với acetylcholin
Liều lượng, chế phẩm:
- Tiêm dưới da mỗi ngày 0,5 - 2,0 mg
- Uống mỗi ngày 30-90 mg vì thuốc khó thấm qua dạ dày và dễ bị phá huỷ
ống 1 mL = 0,5 mg prostigmin methyl sulfat
5.1.3. Edrophonium clorid (Tensilon)
Chất tổng hợp
Tác dụng mạnh trên bản vận động cơ vân, là thuốc giải độc
cura loại tranh chấp với acetylcholin. Tác dụng ngắn hơn
prostigmin.
Trong bệnh nhược cơ, tiêm tĩnh mạch 2 - 5 mg; giải độc cura:
5- 20 mg
ống 1 mL = 10 mg edrophonium clorid. Tensilon
5.2. Loại ức chế không hồi phục hoặc rất khó hồi phục
5.2.1. Các hợp chất của phospho hữu cơ: các chất này kết hợp với cholinesterase chỉ ở vị trí gắn
este. Enzym bị phosphoryl hóa rất vững bền, khó được thuỷ phân để hồi phục trở lại, đòi hỏi cơ
thể phải tổng hợp lại cholinesterase mới. Vì vậy làm tích luỹ nhiều acetylcholin ở toàn bộ hệ
cholinergic từ vài ngày tới hàng tháng.
ức chế mạnh cả cholinesterase thật cũng như giả. Trong lâm sàng, đánh giá tình trạng nhiễm độc
bằng định lượng cholinesterase giả trong huyết tương.
Các chất ức chế cholinesterase loại phospho hữu cơ có công thức chung là:
 R1 O

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
 P

 R2 X
Trong đó X có thể là halogen, cyanid (CN), thiocyanat, alkoxy, thiol, pyrophosphat...
Chỉ có DFP (di- isopropyl- fluo- phosphat) được dùng nhỏ mắt chữa bệnh tăng nhãn áp (dung
dịch 0,01- 0,05%). Các dẫn xuất khác được dùng làm thuốc trừ sâu (TEPP, parathion,...), hoặc sử
dụng làm hơi độc chiến tranh (tabun, sarin, soman...).
5.2.2. Dấu hiệu nhiễm độc cấp: các dấu hiệu nhiễm độc cấp phản ánh sự tràn ngập acetylcholin
ở toàn bộ hệ cholinergic.
- Dấu hiệu kích thích hệ M: co đồng tử, sung huyết giác mạc, chảy nước mũi, nước bọt , dịch khí
quản, co khí quản, nôn, đau bụng, tiêu chảy, tim đập chậm, hạ huyết áp.
- Dấu hiệu kích thích hệ N: mệt mỏi, giật cơ, cứng cơ, liệt và nguy hiểm hơn cả là liệt hô hấp.
- Dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương: lú lẫn, mất đồng tác, mất phản xạ , nhịp thở Cheyne-
Stokes, co giật toàn thân, hôn mê, liệt hô hấp, hạ huyết áp do trung tâm hành tuỷ bị ức chế.
Nguyên nhân dẫn tới tử vong là do suy hô hấp và tim mạch do cả 3 cơ chế kích thích hệ M, N và
trung ương.
5.2.3. Điều trị nhiễm độc
5.2.3.1. Thuốc huỷ hệ M: atropin sulfat liều rất cao. Tiêm tĩnh mạch liều 1- 2 mg, cách 5- 10
phút một lần cho đến khi hết triệu chứng kích thích hệ M, hoặc bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc
atropin (giãn đồng tử). Ngày đầu có thể tiêm tới 200 mg.
5.2.3.2. Dùng thuốc hoạt hóa cholinesterase : một số chất ưa nhân (nucleophylic agents) như
hydroxylamin (NH2OH), acid hydroxamic (R- CO- NHOH) và oxim (R- CH = NOH) có khả
năng giải phóng được enzym bị phospho hữu cơ phong tỏa và hoạt hóa trở lại. Chất thường dùng
là pralidoxim (2- PAM) tác dụng lên ChE phosphoryl hóa, tạo oximphosphonat bị thải trừ và giải
phóng cholinesterase.
Pralidoxim (2- PAM): lọ 1g kèm ống nước 20 mL. Mới đầu, tiêm tĩnh mạch 1 - 2g, sau đó truyền
nhỏ giọt tĩnh mạch mỗi giờ 0,5g.
5.2.3.3. Điều trị hỗ trợ
Thay quần áo, rửa các vùng da có tiếp xúc với chất độc, rửa dạ dày nếu ngộ độc do đường uống.
Hô hấp hỗ trợ, thở oxy. Chống co giật bằng diazepam (5 - 10 mg tiêm tĩnh mạch) hoặc natri
thiopental (2,5% tiêm tĩnh mạch). Điều trị sốc.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày sinh chuyển hóa, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của acetylcholin.
2. Trình bày tác dụng của muscarin và điều trị ngộ độc muscarin.
3. So sánh acetylcholin và pilocarpin.
4. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của atropin
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
5. Phân tích cơ chế tác dụng của nicotin.
6. Phân tích cơ chế tác dụng của thuốc liệt hạch (ngừng hãm hệ N của hạch) và áp dụng
lâm sàng.
7. Phân biệt 2 loại cura về cơ chế tác dụng, tác dụng và áp dụng lâm sàng.
8. Phân tích cơ chế tác dụng, tác dụng và cách điều trị ngộ độc th uốc phong tỏa không hồi
phục cholinnesterase.