Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 23: Thuốc điều trị cơn đau thắt ngực

sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Loại điều trị củng cố làm giảm công năng tim và giảm sử d ụng oxy: thuốc phong toả
recptor  adrenergic, thuốc chẹn kênh calci (có cả tác dụng giãn mạch)
1. Loại chống cơn: Nitrat và nitrit
Các nitrat hữu cơ là các este polyol của acid nitric, còn các nitrit hữu cơ là các este của
acid nitơ. Este nitrat (CONO2) và este nitrit (CONO) được đặc trưng bởi chuỗi C
ON, trong khi các hợp chất nitro là CNO2. Như vậy, nitroglycerin là tên gọi không
đúng của glyceryl trinitrat và không phải là hợp chất nitro, nhưng do dùng quen và quá
phổ biến nên không sửa được!
Các thuốc nhóm này hoặc là dung dịch bay hơi (amylnitrit), hoặc là dung dịch bay hơi
nhẹ (nitroglycerin), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat). Tất cẩ các hoạt chất trong nhóm
này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch
Các loại thường dùng ở lâm sàng là:
Tên chung và biệt dược Cấu trúc hóa học Liều lượng và đường
dùng
Amyl nitrit H3C
 CHCH2CH2ONO
H3C
Hít: 0,18- 0,3 ml
Nitroglycerin
 (glyceryl trinitrat
 Nitrostat, Nitro-
bid
O NO2
NO2O
NO2
H2C
HC
OH2C
Viên: 0,15- 0,16 mg,
ngậm
Phun: 0,14 mg/ nhát bóp
Viên giải phóng chậm:
2,5- 9 mg
Dán: 2,5- 15 mg/ ngày
Isosorbid dinitrat
 (Isorrdil, sorbitrat)
O2N
H2C
HC
CH
C
CH2
O NO2
OO
O
Viên ngậm: 2,5- 10 mg
Viên nhai: 5- 10 mg
Viên uống: 10- 40 mg
Viên giải phóng chậm:
40- 80 mg
Erythrityl tetranitrat
 (cardilat)
H2C O  NO2
 HC O  NO2
 HC O  NO2
H2C O  NO2
Viên ngậm: 5- 10 mg
Viên uống: 10 mg
1.1. Tác dụng dược lý và cơ chế
Nitrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kỳ nguyên nhân gây tăng trương lực nào. Không
tác dụng trực tiếp trên cơ tim và cơ vân.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Trên mạch, nitrat làm giãn mạch da và mặt (gây đỏ mặt) làm giãn mạch toàn thân. Tĩnh
mạch giảm, làm giảm dòng máu chảy về tim (giảm tiền gánh). Động mạch giãn, làm
giảm sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh). Mặc dù nhịp tim có thể nhanh một chút do
phản xạ giãn mạch, nhưng thể tích tâm thu giảm, công năng tim giảm nên vẫn giảm sử
dụng oxy của cơ tim. Mặt khác, sự phân bố máu cho cơ tim cũng thay đổi, có lợi cho
vùng dưới nội tâm mạc.
Trên cơ trơn khác, nitrat làm giãn phế quản, ống tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh
dục.
Cơ chế làm giãn cơ trơn: Các nitrit, nitrat và hợp chất nitroso giải phóng nitric oxyd (NO)
trong tế bào cơ trơn dưới tác dụng của hệ enzim chưa hoàn toàn biết rõ. NO được giải
phóng ra sẽ hoạt hóa guanylyl cyclase và làm tă ng tổng hợp GMPv, dẫn đến khử
phosphoryl chuỗi nhẹ của myosin, gây giãn cơ trơn (hình 23.1). Myosin chuỗi nhẹ
(myosin light chain) phosphoryl hóa (Myosin  LC  PO4) thì gây co cơ.
Nitrat Tế bào nội mạc mạch
NO
Guanylyl Guanylyl
 cyclase cyclase hoạt hóa
 GTP GMPv
Myosin- LC- PO4 Myosin LC
Co cơ Giãn cơ
Hình 23.1: cơ chế gây giãn cơ trơn của nitrat
Tác dụng giãn cơ của nitrat giống tác dụng của yếu tố giãn cơ của tế bào nội mô (EDRF:
Endothelium- derived relaxing factor). Tế bào nội mô mạch máu tiết EDRF, chính nó là
NO hoặc là tiền chất của NO (nitrosothiol). EDRF thấm từ nội mô mạch vào tế bào cơ
trơn thành mạch và hoạt hóa guanylyl cyclase tại đó.
Các chất nội sinh gây giãn mạch có thể cũng do thông qua cơ chế giải phóng EDRF
(hình 23.2) như con đường chung cuối cùng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Hình 23.2. Tác dụng giãn cơ thông qua EDRF
Vùng giãn mạch phụ thuộc vào sinh khả dụng và chuyển hoá khác nhau của thuốc.
Nitroglycerin cần có cystein mới chuyển thành n itrosothiol. Vì vậy, dùng lâu tác dụng sẽ
giảm (quen thuốc), cần dùng ngắt quãng để hồi phục cystein. Nitroprussiat trong quá trình
chuyển hóa không cần cystein nên không có hiện tượng quen thuốc.
1.2. Dược động học
Các nitrat hữu cơ chịu ảnh hưởng rất mạn h của enzim gan glutathion - organic nitrat
reductase, thuốc bị khử nitrat từng bước và mất hoạt tính.
Nitroglycerin đặt dưới lưỡi, đạt nồng độ tối đa sau 4 phút, t/2 = 1 -3 phút. Chất chuyển hoá
dinitrat có hoạt tính giãn mạch kém 10 lần và t/2 khoảng 40 p hút.
Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi có pic huyết tương sau 6 phút và t/2 = 45 phút. Các chất
chuyển hoá ban đầu là isosorbid - 2 - mononitrat và isosorbid - 5 - mononitrat vẫn còn tác
dụng và có t/2 là từ 2 – 5 giờ.
1.3. Độc tính
Độc tính cấp tính liên quan đến tác dụng giãn mạch: tụt huyết áp thế đứng, nhịp tim
nhanh, đau nhói đầu. Các chế phẩm nitrat vẫn có thể dùng cho người có tăng nhãn áp, tuy
nhiên không dùng được cho người có tăng áp lực nội sọ.
1.4. Các chế phẩm và liều lượng
Bảng dưới đây ghi các chế phẩm của nitrat và nitrit dùng trong điều trị cơn đau thắt ngực.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Thuốc Liều lượng Thời gian
tác dụng
Loại “ tác dụng ngắn”
Nitroglycerin, đặt dưới lưỡi
Isosorbid dinitrat, dưới lưỡi
Amyl nitrit, ngửi
0,15- 1,2 mg
2,5- 5,0 mg
0,18- 0,3 mL
10- 30 phút
10- 60 phút
3- 5 phút
Loại “ tác dụng dài”
Nitroglycerin, uống tác dụng chậm
Nitroglycerin, thuốc mỡ 2%
Nitroglycerin, giải phóng chậm, uống
Nitroglycerin, giải phóng chậm qua da.
Isosorbid dinitrat, uống
Isosorbid dinitrat, nhai
Isosorbid dinitrat, uống
6,5- 13 mg mỗi 6- 8 giờ
2,5- 5 mg mỗi 4- 8 giờ
2 mg mỗi 4 giờ
10- 25 mg(1 miếng cao)/24 giờ
10- 60 mg mỗi 4- 6 giờ
5- 10 mg mỗi 2- 4 giờ
20 mg mỗi 12 giờ
6- 8 giờ
3- 6 giờ
3- 6 giờ
8- 10 giờ
4- 6 giờ
3 giờ
6- 10 giờ
2. Loại điều trị củng cố
2.1. Thuốc phong toả  adrenergic
Làm giảm công năng tim do làm chậm nhịp tim. Đối kháng với tăng nhịp tim do gắng
sức. Làm tăng thể tích tâm thất và kéo dài thời kỳ tâm thu. Tuy vậy, tác dụng chính vẫn là
tiết kiệm sử dụng oxy cho cơ tim. Mặt khác, thuốc làm hạ huyết áp trên người tăng huyết
áp.
Không dùng cho người có suy thất trái, vì có thể gây trụy tim mạch đột ngột. Không nên
ngừng thuốc đột ngột và có thể gây hiện tượng “bật lại” làm nhồi máu cơ tim, đột tử.
- Chế phẩm: các thuốc thường dùng là timolol, me toprolol atenolol và propranolol. Xin
xem mục này trong bài “thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật”.
2.2. Thuốc chẹn kênh calci
Trong hiệu thế hoạt động của tim, Ca 2+ có vai trò trong giai đoạn 2 (giai đoạn cao nguyên)
và đặc biệt là trong khử cực của nút dẫn nhịp (pacemaker), nút xoang và nút nhĩ thất.
Calci vào tế bào theo kênh chậm. Trong cơ tim, Ca 2+ gắn vào troponin, làm mất hiệu quả
ức chế của troponin trên bộ co thắt, do đó actin và myosin có thể tương tác với nhau để
gây ra co cơ tim. Vì thế, các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp của cơ tim (xim
xem thêm mục này trong bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”), làm chậm nhịp tim và giảm
dẫn truyền nhĩ thất.
2.2.1. Cơ chế tác dụng chống cơn đau thắt ngực
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Các thuốc chẹn kênh calci do làm giảm lực co bóp của cơ tim nên làm giảm nhu cầu oxy
của cơ tim (cơ chế chính).
- Trên thành mạch, các thuốc làm giãn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên,
giảm huyết áp và giảm áp lực trong tâm thất, giảm nhu cầu oxy.
- Đối kháng với co thắt mạch vành. Tác dụng tốt trong điều trị các cơn đau thắt ngực chưa
ổn định. Tác dụng phân phối lại máu trong cơ tim, có lợi cho vùng dưới nội mạc, là vùng
rất nhạy cảm với thiếu máu.
2.2.2. Chỉ định
- Dự phòng các cơn co thắt mạch vành
- Cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Prinzmetal) là chỉ định tốt nhất.
- Cơn đau thắt ngực do co thắt ngực không ổn định: tác dụng tương tự với thuốc chẹn .
Có thể dùng phối hợp với các dẫn xuất nitro
2.2.3. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tác dụn g giãn mạch như nhức đầu,
cơn bốc hoả, tụt huyết áp thế đứng, thỉu. Nặng hơn là các dấu hiệu ức chế trên tim: tim
nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim.
2.2.4. Các thuốc
Bảng 23.1: So sánh tác dụng trên tim của một số thuốc
Tên thuốc Giãn mạch
vành
ức chế co
bóp tim
ức chế tính
tự động (nút
xoang)
ức chế sự
dẫn truyền
nhĩ thất
Nifedipin
Nicardipin
Nimodipin
Diltiazem
Verapamil
5
5
5
3
4
1
0
1
2
4
1
1
1
5
5
0
0
0
4
5
Ghi chú: Thang điểm cho từ 0 (không tác dụng) đến 5 (tác dụng mạnh n hất).
Qua bảng trên cho thấy nifedipin và các thuốc cùng nhóm (xem “Thuốc chữa tăng huyết
áp”) làm giãn mạch vành mạnh, ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim. Verapamil ức chế
hoạt động của cơ tim mạnh nhất, dùng tốt cho điều trị loạn nhịp tim.
Bảng 23.2: Dược động học và liều lượng một số thuốc thường dùng
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Tên thuốc Sinh khả
dụng (%)
Khởi phát tác
dụng
t/2 (h) Liều lượng (uống)
Nifedipin
Nicardipin
Amlodipin
Diltiazem
Verapamil
45- 70
35
65- 90
40- 65
20- 35
5- 20 phút
(ngậm, uống)
20 phút uống
-
> 30 phút
30 phút (uống)
4
2- 3
30- 50
3- 4
6
20- 40 mg, cách 8giờ/ lần
20- 40mg, cách 8giờ/ lần
5- 10 mg/ lần/ ngày
30- 80 mg, cách 6giờ/ lần
80-160 mg, cách 8giờ/ lần
3. Thuốc khác
Các hướng nghiên cứu thuốc mới đang phát triển và cò n đang trong bước thử nghiệm:
- Yếu tố phát triển nội mạc mạch (VEGF: vascular endothelial growth factor) nhằm phát
triển các mạch bàng hệ cho vùng thiếu máu.
- Tremetazidin (Vastarel): duy trì chuyển hoá năng lượng ở các tế bào bị thiếu oxy hoặc
thiếu máu do trimetazidin ngăn ngừa sự giảm sút mức ATP trong tế bào, vì vậy đảm bảo
được chức phận của các bơm ion qua màng tế bào, duy trì được tính hằng định nội môi.
Dùng điều trị dài ngày.
Vastarel viên nén 20mg. Mỗi lần uống 1 viên vào bữa ăn, mỗi ngày uống 2 -3 lần.
câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực và những yêu cầu của 1 thuốc
chữa cơn đau thắt ngực tốt.
2. Trình bày cơ chế tác dụng của thuốc loại nitrit.
3. Phân tích dược động học và cách dùng của loại nitrit tác dụng ngắn và n itrit tác
dụng dài. Cho thí dụ từng loại.
Phân tích cơ chế thuốc chẹn kênh calci để lựa chọn thuốc cho tim mạch