Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 2: Đại cương về Dược lực học

 gây độc hại c ho con.
Các nghiên cứu về các loại thuốc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên
dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ. Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc
phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (thuốc ho, codein, viên rửa ) vì thuốc thải trừ qua sữa và trung
tâm hô hấp của trẻ rất nhạy cảm, có thể bị ngừng thở. Không dùng các loại corticoid (làm suy
thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol
và thuốc phối hợp sulfametoxazol + trimethoprim (Co- trimoxazol) vì có thể gây suy tuỷ xương.
Cần rất thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam),
thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng và li bì cho trẻ.
4. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của th uốc
Trong quá trình sử dụng thuốc, ngoài tác dụng điều trị, đôi khi còn gặp những tác dụng "không
mong muốn" do sự phản ứng khác nhau của từng cá thể với thuốc.
4.1. Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions - ADR)
"Một phản ứng có hại của thuốc là một p hản ứng độc hại, không định được trước và xuất hiện ở
liều lượng thường dùng cho người " (Định nghĩa của Chương trình giám sát thuốc quốc tế - WHO).
ADR là tên gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xẩy ra khi dùng thuốc đúng liều. Có thể
chỉ là những triệu chứng rất nhẹ như nhức đầu, buồn nôn... cho đến những triệu chứng rất nặng
dẫn đến tử vong như sốc, phản vệ, suy tuỷ xương. Tuỳ theo nước và tuỳ theo tác giả, ADR có thể
xẩy ra khoảng 8- 30% số người dùng thuốc.
4.2. Phản ứng dị ứng
Dị ứng thuốc cũng là 1 ADR.
Do thuốc là 1 protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysaccharid có phân tử
lượng cao, mang tính kháng nguyên. Tuy nhiên, những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính
sản phẩm chuyển hóa của nó cũng có thể gây dị ứng, chúng được gọi là bán kháng nguyên hay
"hapten". Vào cơ thể, hapten có khả năng gắn với một protein nội sinh theo đường nối cộng hóa
trị và tạo thành phức hợp kháng nguyên.
Những thuốc có mang nhóm NH 2 ở vị trí para, như benzocain, procain, sulfonamid,
sulfonylurea... là những thuốc dễ gây mẫn cảm vì nhóm NH 2 dễ bị oxy hóa và sản phẩm oxy hóa
đó sẽ dễ gắn với nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên.
Phản ứng miễn dịch dị ứng được chia thành 4 typ dựa trên cơ sở của cơ chế miễn dịch:
- Typ I hay phản ứng phản vệ (anaphylactic reactions) do sự kết hợp của kháng nguyên với kháng
thể IgE, gắn trên bạch cầu ưa base tuần hoàn hoặc các dưỡng bào. Phản ứng làm giải phóng nhiều
chất hóa học trung gian như histamin, leucotrien, prostaglandin, gây giãn mạch, phù và vi êm. Các
cơ quan đích của phản ứng này là đường tiêu hóa (dị ứng thức ăn), da (mày đay, viêm da dị ứng),
đường hô hấp (viêm mũi, hen) và hệ tim - mạch (sốc phản vệ)
Các phản ứng này thường xẩy ra ngay sau khi dùng thuốc.
Các thuốc dễ gây phản ứng typ I: thuố c tê procain, lidocain, kháng sinh nhóm  lactam,
aminoglycosid, huyết thanh,  globulin, vaccin, vitamin B 1 tiêm tĩnh mạch.
- Typ II hay phản ứng huỷ tế bào (cytolytic reactions) xẩy ra khi có sự kết hợp kháng nguyên với
kháng thể IgG và IgM đồng thời có sự hoạt hóa hệ bổ thể. Mô đích của phản ứng này là các tế
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
bào của hệ tuần hoàn. Thí dụ: thiếu máu tan máu do penicilin, thiếu máu tan máu tự miễn do
methyl dopa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidin, giảm bạch cầu hạt do sulfamid, luput ban
đỏ hệ thống do procainamid.
- Typ III hay phản ứng Arthus, trung gian chủ yếu qua IgG có sự tham gia của bổ thể. Phản ứng
giữa kháng nguyên và kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch. Phức hợp này lắng đọng vào nội
mạc mạch, gây tổn thương viêm huỷ hoại, được gọi là bệnh huyết thanh. Biểu hiện lâm sàng
thường là: mày đay, ban đỏ, đau, viêm khớp, nổi hạch, sốt. Thường xẩy ra sau 6 - 12 ngày.
Các thuốc có thể gặp là sulfonamid, penicilin, một số thuốc chống co giật, iod, muối Hg, huyết
thanh.
Hội chứng Stevens- Johnson là biểu hiện nặng của typ này.
- Typ IV hay phản ứng nhạy cảm muộn, trung gian qua tế bào lympho T đã được mẫn cảm và đại
thực bào. Khi các tế bào mẫn cảm tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ giải phóng các lymphokin gây
ra phản ứng viêm. Viêm da tiếp xúc là biểu hiện thường gặp của typ này.
Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng và thường có
dị ứng chéo. Vì vậy cần hỏi tiền sử dị ứng của bệnh nhân trước khi dùng thuốc. Với những thuốc
hay gây dị ứng (penicilin, lidocain,.. .) khi dùng, phải có sẵn thuốc và phương tiện cấp cứu
(adrenalin). Sốc phản vệ có thể xẩy ra do đường dùng thuốc khác nhau: vitamin B 1 dạng tiêm tĩnh
mạch có thể gây sốc chết người, trong khi dạng uống không gây phản ứng này.
4.3. Tai biến thuốc do rối loạn di truyền
Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc.
Người thiếu enzym glucose- 6- phosphat deshydrogenase (G-6-PD) hoặc glutathion reductase dễ
bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem bài " Thuốc chống sốt rét"),
sulfamid, nitrofuran...
Gen kiểm tra việc tạo G- 6-PD nằm trên chromosom X, vì vậy, tai biến thường xảy ra ở nam.
Người ta ước lượng có khoảng 100 - 200 triệu người mang gen này và thường gặp trên người da
đen.
Người thiếu enzym methemoglobin reductase là những người dị hợp tử (khoảng 1% dân số). Khi
dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquin), thuốc kháng sinh, sát khuẩn (cloramphenicol, sulfon,
nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) rất dễ bị methemoglobin.
Người thiếu acetyl transferase sẽ chậm acetyl hóa một số thuốc như hydralazin, isoniazid,
phenelzin... nên dễ bị nhiễm độc các thuốc này.
Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc chính là sự thiếu
hụt di truyền 1 enzym nào đó.
4.4. Quen thuốc
Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều. Liều
điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày càng phải tăng liều cao hơn.
Quen thuốc có thể xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc do thuốc ít được hấp thu, hoặc bị
chuyển hóa nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc. Thường do nguyên nhân di truyền.
Thường gặp quen thuốc do mắc phải sau một thời gian dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng dần liều.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
4.4.1. Quen thuốc nhanh (tAChyphylaxis)
Thực nghiệm dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau từng 15 phút, sau
4- 6 lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn. Một số thuốc khác cũng có hiện tượng
quen thuốc nhanh như amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin...
Nguyên nhân là:
- Thuốc tác dụng gián tiếp qua sự giải phóng chất nội sinh của cơ thể, làm cạn kiệt chất nội sinh.
Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm.
- Kích thích gần nhau quá làm receptor "mệt mỏi"
- Tạo chất chuyển hóa có tác dụng đối kháng với ch ất mẹ: isoprenalin (cường  giao cảm) qua
chuyển hóa ở gan, tạo ra 3- orthomethylisoprenalin có tác dụng huỷ .
4.4.2. Quen thuốc chậm
Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều hoặc
đổi thuốc khác. Có nhiều nguyên nhân:
- Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm những liều thuốc sau bị chuyển hóa nhanh, mất
tác dụng nhanh. Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic... đều là những thuốc gây cảm
ứng enzym chuyển hóa của chính nó.
- Do giảm số lượng receptor cảm ứng với thuốc ở màng tế bào (điều hòa giảm - down regulation):
khi dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài... Trái lại, khi dùng các thuốc phong toả
kéo dài sẽ làm tăng số lượng receptor (điều hòa tăng - up regulation) như dùng thuốc huỷ  giao
cảm, thuốc an thần ức chế hệ dopaminergic. Khi ngừng thuốc dễ gây hiện tượng hồi ứng
(rebound)
- Do cơ thể phản ứng bằng cơ chế ngược lại dùng các thuốc lợi niệu thải Na + lâu, cơ thể mất
nhiều Na+ sẽ tăng tiết aldosteron để giữ lại Na +, làm giảm tác dụng lợi niệu.
Để tránh hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc luân phiên
thay đổi các nhóm thuốc (sẽ trình bày trong phần thuốc cụ thể)
4.5. Nghiện thuốc
 Nghiện thuốc là một trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc cả về tâ m lý và thể chất
vào thuốc với các đặc điểm sau:
- Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp
- Có khuynh hướng tăng liều
- Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói điêu, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu
đạo đức... gây hại cho bản thân và xã hội
- Khi cai thuốc sẽ bị thuốc " vật" hay lên cơn "đói thuốc" : vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu
chảy... Nếu lại dùng thuốc cơn "vật" sẽ hết ngay.
Những thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên thần kinh tr ung ương gây sảng khoái lâng lâng, ảo
ảnh, ảo giác ("phê" thuốc) hoặc trạng thái hưng phấn mạnh (thuốc lắc), được gọi chung là "ma
túy": morphin và các chất loại thuốc phiện (heroin, pethidin, methadon), cocain, cần sa (cannabis,
marijuana), metamphetamin, ectasy... Rượu và thuốc lá hiện còn được coi là ma túy "hợp pháp".
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Cơ chế nghiện còn chưa được hoàn toàn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: do cơ thể không
sản xuất morphin nội sinh; làm rối loạn chức phận của nơron, gây phản ứng bù trừ của cơ thể; tạo
ra chất đối kháng với ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều...
Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, ngoại trừ ý chí của người nghiện. Vì
vậy, nghiện ma tuý là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày các cơ chế tác dụng của thuốc.
2. Trình bày các cách tác dụng của thuốc.
3. Phân tích những yếu tố về thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
4. Phân tích những yếu tố của người dùng thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
5. Trình bày những tai biến khi dùng thuố c: phản ứng có hại, phản ứng dị ứng, rối loạn do
di truyền, nghiện thuốc.