Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 10: Thuốc hạ sốt - giảm đau - chống viêm

hợp
với glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N -acetyl parabenzoquinon-imin quá thừa sẽ gắn
vào protein của tế bào gan và gây ra hoại tử tế bào. Biểu hiện bằng đau hạ sườn phải, gan to, vàng
da, hôn mê gan (do tăng amoniac), acid máu. Về sinh hóa, AST, ALT, LDH đều tăng. Bệnh nhân
thường chết sau 6-7 ngày. Nếu điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (NAC, Mucomyst, Mucosol),
là chất tiền thân của glutathion, bệnh nhân có thể qua khỏi. Sau 36 giờ, gan đã bị tổn thương, kết
quả sẽ kém. Sau ngộ độc dưới 10 giờ, dùng NAC có hiệu quả hơn: uống dung dịch 5% -
140mg/kg, sau đó, cách từng 4 giờ, uống 70mg/kg  17 liều. NAC cũng có tác dụng phụ: ban đỏ,
mày đay, nôn, tiêu chảy, nhưng không cần ngừng thuốc.
2.9.4. Chế phẩm và liều lượng
- Paracetamol (Efferalgan; Dafalgan): viên 0,5g; gói bột 0,08g; viên đạn 80, 150, 300 mg.
. Người lớn: 0,5-1,0g  1-3 lần/ngày. Không được dùng quá 4 g/ngày.
. Trẻ em 13-15 tuổi: 0,5g  1-3 lần/ngày.
. Trẻ em 7-13 tuổi: 0,25g  1-3 lần/ngày.
- Propacetamol clohydrat (Pro- Dafalgan) (thế hệ 1)
Vì paracetamol khó tan trong nước nên đã tổng hợp tiền chất của paracetamol tan đư ợc trong
nước, vào cơ thể dưới tác dụng của esterase huyết tương sẽ giải phóng paracetamol:
esterase
Propacetamol Diethylglycin + PARACETAMOL
 (2g) huyết tương (1g)
Trình bày: lọ thuốc bột + dung môi. Pha ngay trước khi dùng, khôn g để quá 30 phút. Tiêm bắp
sâu hay tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 2 phút. Có thể truyền tĩnh mạch trong vòng 15 phút (pha
trong 100 mL NaCl 0,9% hoặc glucose 5%). Liều dùng 1 -2g/ lần, cách 4- 6 giờ. Không
dùng quá 8g/ ngày. Không dùng cho trẻ em dư ới 15 tuổi và người suy thận.
- Perfalgan (thế hệ 2)
Là paracetamol được làm tan hoàn toàn trong nước (1g/ 100 mL). Perfalgan 1g có tương đương
sinh học với propacetamol 2g và có tác dụng giảm đau tương đương với diclofenac 75 mg tiêm
bắp, hoặc morphin 10 mg tiêm bắp.
- Rất nhiều chế phẩm khác có chứa paracetamol kết hợp với cafein, ephedrin, codein,
phenylpropanolamin (PPA)...
3. những vấn đề chung
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
3.1. Dược động học chung
- Mọi CVKS đang dùng đều là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5.
- Hấp thu dễ qua tiêu hóa do ít bị ion hóa ở dạ dày.
- Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam,
diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid
hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K... ).
Các thuốc CVKS dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm. Nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng
khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương. Khi dùng lâu, sẽ vượt quá nồng độ huyết tương. Do đó tác
dụng viêm khớp được duy trì.
- Bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều
chống viêm và liều độc.
- Các thuốc khác nhau về độ thải trừ, t 1/2 huyết tương thay đổi từ 1 - 2 giờ (aspirin, nhóm
propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam).
- Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) hoặc các viêm cấp. Các CVKS có t 1/2 dài được dùng
cho viêm mạn với liều 1 lần/ ngày.
Dựa theo thời gian bán thải của thuốc, có thể chia các CVKS làm 3 nhóm (bảng 3.3):
- Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, dưới 10 giờ, cần uống 3 lần/ ngày, bệnh nhân khó tuân
thủ. Tuy nhiên, có lợi là khi ngừng thuốc, tác dụng sẽ hết nhanh, nhất là khi xẩy ra tác dụng
không mong muốn. An toàn hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy thận.
- Các thuốc có thời gian bán thải dài, trên 30 giờ, chỉ cần dùng 1 lần/ ngày, người b ệnh không
quên. Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc, nhất là với người có tuổi và suy thận, dễ gây tai biến
nặng, khi ngừng thuốc tác dụng độc hại còn kéo dài. Phải 7 lần t/2 thì thuốc mới thải trừ hết, như
vậy, với piroxicam có t/2 = 40 giờ, phải chờ 12 ngày .
- Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: tương đối dễ dùng và ít tác dụng phụ hơn.
Bảng 10.1: Phân loại thuốc theo thời gian bán thải (t/2)
Loại thuốc Tên thuốc t/2 (h) Số lần dùng/ ngày
t/2 ngắn
Aspirin
Diclofenac
Ketoprofen
Salicylat
Ibuprofen
Indomethacin
0.25
1.1
1.8
2.0- 15
2.1
4.6
3- 4
2- 4
2- 4
3- 4
3- 4
3- 4
t/2 trung bình
Naproxen
Sulindac
14
14
2
2
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Meloxicam
Tenidap
20
20- 30
1
1
t/2 dài
Piroxicam
Tenoxicam
Phenylbutazon
40- 45
60- 75
68
1
1
1
3.2. Các tác dụng không mong muốn
Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG.
- Loét dạ dày - ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PG E 2 có tác dụng làm tăng
chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị
phá huỷ. Thuốc CVKS ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây tổn thương cho
niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu.
- Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu.
- Với thận, PG có vai trò quan trọng trong tuần hoàn thận. ức chế tổng hợp PG gây hoại tử gan và
sau là viêm thận kẽ mạn, giảm chức phận cầu thận, dễ dẫn đến tăng huyết áp.
- Với phụ nữ có thai:
+ Trong 3 tháng đầu, CVKS dễ gây quái thai
+ Trong 3 tháng cuối, CVKS dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng ống động
mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do làm giảm PG E và F, CVKS có thể kéo dài thời
gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PG E, PG F làm tăng co góp tử cung, trước khi đẻ vài giờ,
sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh.
- Mọi CVKS đều có khả năng gây cơn hen giả (pseudo asthma) và tỷ lệ những người hen không
chịu thuốc là cao vì có thể là CVKS ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa
theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien).
3.3. Tương tác thuốc
Không dùng CVKS với:
- Thuốc chống đông máu, nhất là với loại kháng vitamin K.
- Thuốc lợi niệu và hạ huyết áp, vì CVKS ức chế tổng hợp cả các PG gây giãn mạch.
- Lithium: CVKS làm giảm thải trừ lithi qua thận, gây tích luỹ.
- CVKS làm tăng tác dụng của phenytoin và sulfamid hạ đường huyết d o đẩy chúng ra khỏi
protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự do trong máu.
3.4. Chỉ định
3.4.1. Giảm đau và hạ sốt thông thường: aspirin, paracetamol
Giảm đau sau mổ: cho thuốc trước khi rạch dao, loại có t/2 trung bình hoặc dài.
3.4.2. Các bệnh thấp cấp và mạn
- Vì tỷ lệ độc tính tiêu hóa/hiệu quả chống viêm giống nhau cho mọi loại CVKS, cho nên tiêu
chuẩn chọn thuốc cần dựa trên:
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
+ Đáp ứng của từng người bệnh
+ Sự thuận tiện trong sử dụng
+ Tác dụng nhanh.
- Thí dụ:
+ Viêm đa khớp dạng thấp: dẫn x uất propionic, diclofenac (Voltaren).
+ Viêm khớp mạn của người trẻ: aspirin
+ Viêm cứng khớp: indometacin
+ Thoái hóa khớp: loại có tác dụng giảm đau với liều thấp và khi tăng liều sẽ đạt được tác
dụng chống viêm: aspirin, dẫn xuất propionic. Hoặc một thu ốc giảm đau đơn thuần paracetamol.
3.4.3. Các chỉ định khác
Các thuốc ức chế chọn lọc COX- 2 đang được thử dùng để dự phòng và điều trị bệnh Alzheimer,
polip đại tràng, ung thư ruột kết - trực tràng, tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, do phải dùng dài ( 18
tháng), đã thấy nguy cơ tim mạch tăng.
3.5. Nguyên tắc chung khi sử dụng CVKS
- Việc chọn thuốc tuỳ thuộc vào cá thể. Có người chịu đựng được thuốc này nhưng không chịu
đựng được thuốc khác.
- Uống trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày.
- Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng
cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày. Song, những tai biến tiêu hóa không phải chỉ do tác
dụng kích thích trực tiếp của thuốc lên niêm mạc mà còn do tác dụng chung của th uốc.
CVKS gây loét dạ dày do ức chế tổng hợp PG E 2 , PG I2 ở niêm mạc dạ dày. Các PG này có vai
trò ức chế bài tiết HCl, và kích thích bài tiết dịch nhày cùng bicarbonat ở dạ dày, vì thế có tác
dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Hiện đã tổng hợp được một loại t ương tự PG E1 là Misoprostol
(Cytotec), tức 15- deoxy- 16 hydroxy- 16 metyl- PG E1 có tác dụng chống loét dạ dày tương tự
thuốc kháng H2. Đặc biệt được dùng trong những người phải điều trị kéo dài bằng CVKS.
Tác dụng phụ: tiêu chảy (30%), đau quặn bụng, x ảy thai.
Liều lượng: Viên 200 g x 4 lần/ ngày.
Đang nghiên cứu tổng hợp thuốc tương tự PGE 2 (Arboprostol, Enprostil, Trimoprostil).
- Chỉ định thận trọng đối với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao huyết áp.
- Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tuần một lần) công thức máu, chức phận thận.
- Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ nên kéo dài 5 - 7 ngày.
Nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh được tai biến.
- Chú ý khi dùng phối hợp thuốc:
+ Không dùng phối hợp với các CVKS với nhau vì làm tăng độc tính của nhau.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
+ Không dùng CVKS cùng với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K (dicumarol,
warfarin), sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin, vì CVKS sẽ đẩy các thuốc này ra khỏi
nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng độc. Nếu vẫn cần phối hợp thì giảm liều các thuốc đó.
+ Các CVKS có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc đối kháng tại
nơi tác dụng, như meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày cơ chế tác dụng chung của thuốc CVKS - Phân biệt thuốc ức chế COX- 1 và ức
chế COX- 2.
2. Trình bày cơ chế tác dụng chống viêm của thuốc CVKS.
3. Trình bày cơ chế tác dụng giảm đau của thuốc CVKS.
4. Trình bày cơ chế tác dụng hạ sốt của thuốc CVKS.
5. Trình bày cơ chế chống ngưng kết tiểu cầu của aspirin.
6. Phân tích so sánh đặc điểm tác dụng và áp dụng điều trị của aspirin, dẫn xuất indol
(indometacin), dẫn xuất phenylacetic (diclofenac, voltaren).
7. Trình bày đặc điểm tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc CVKS loại ức chế chọn
lọc COX- 2.
8. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, độc tính, và áp dụng điều trị của paracetamol.
Trình bày các tác dụng không mong muốn và nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc CVKS.