Bài giảng Dược lý lâm sàng - Bài 1: Đại cương về dược động học

d (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg
isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3 - 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ
là 2,5g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di
truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da
vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa
acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G 6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng
phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
2.3.4.3. Yếu tố ngoại lai
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan,
làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi
dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác
dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượ ng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng
chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion  paraoxon)
- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, d icumarol, isoniazid,
quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do
đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
2.3.4.4. Yếu tố bệnh lý
- Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thu ốc của gan: viêm
gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển
hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn  giao cảm kéo
dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại
gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
2.4. Thải trừ
Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hóa
2.4.1. Thải trừ qua thận
Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có trọng lượng phân tử nhỏ
hơn 300.
2.4.1.1. Quá trình thải trừ
- Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.
- Bài tiết tích cực qua ống thận: do phải có chất vận chuy ển (carrier) nên tại đây có sự cạnh tranh
để thải trừ. Thí dụ dùng thiazid kéo dài, do phải thải trừ thiazid, cơ thể giảm thải acid uric, dễ gây
bệnh gut (thiazid và a.uric có cùng carrier ở ống thận).
Quá trình bài tiết tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ vận chuyển khác nhau, một hệ
cho các anion (các acid carboxylic như penicilin, thiazid, các chất glucuro - và sulfo- hợp), và một
hệ cho các cation (các base hữu cơ như morphin, thiamin).
- Khuếch tán thụ động qua ống thận: một phần thuốc đã th ải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được
tái hấp thu vào máu. Đó là các thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6)
như phenobarbital, salicylat. Các base yếu không được tái hấp thu.
Quá trình này xẩy ra ở ống lượn gần và cả ở ống lượn xa do bậc thang nồng độ được tạo ra trong
quá trình tái hấp thu nước cùng Na + và các ion vô cơ khác. Quá trình tái hấp thu thụ động ở đây
phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Khi base hóa nước tiểu, thì các acid yếu (acid barbituric) sẽ bị
thải trừ nhanh hơn vì bị ion hóa nhiều nên tái hấp thu giảm. Ngược lại, khi acid hóa nước tiểu
nhiều hơn thì các base (amphetamin) sẽ bị thải trừ nhiều hơn. Điều này được ứng dụng trong điều
trị nhiễm độc thuốc.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
2.4.1.2. ý nghĩa lâm sàng
- Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thu ốc: penicilin và probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống
thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác
dụng điều trị).
- Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ ion hóa của
phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital (xin xem"khuếch tán thụ động").
- Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng
2.4.2. Thải trừ qua mật
- Sau khi chuyển hóa ở gan, các chất chuyển hóa sẽ thải trừ qua mật để theo p hân ra ngoài. Phần
lớn sau khi bị chuyển hóa thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.
- Một số hợp chất chuyển hóa glycuronid của thuốc có trọng lượng phân tử trên 300 sau khi thải
trừ qua mật xuống ruột có thể bị thuỷ phân bởi  glycuronidase rồi lại được tái hấp thu về gan
theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là thuốc có chu kỳ ruột - gan.
Những thuốc này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ
tim...).
2.4.3. Thải trừ qua phổi
- Các chất bay hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol)
- Các chất khí: protoxyd nitơ, halothan
2.4.4. Thải trừ qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống viêm phi steroid, tetracyclin, các alcaloid), có
trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể có nồng độ trong sữa hơi
cao hơn huyết tương và các thuốc là acid yếu thì có nồng độ thấp hơn.
2.4.5. Thải trừ qua các đường khác
Thuốc có thể còn được thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng),
tuyến nước bọt. Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị. Thường có thể gây tác
dụng không mong muốn (diphenyl hydantoin gây tăng sản lợi khi bị bài tiết qua nước bọt) . Hoặc
dùng phát hiện chất độc (có giá trị về mặt pháp y): phát hiện asen trong tóc của Napoleon sau 150
năm!
2.4.6. Thông số dược động học của chuyển hóa và thải trừ thuốc
Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, dễ tan trong nước và thải trừ. Vì vậy,
quá trình chuyển hóa chính là quá trình thải trừ thuốc. Có 2 thông số dược động học là độ thanh
thải (CL) và thời gian bán thải (t 1/2) đều để đánh giá quá trình chuyển hóa và thải trừ thuốc.
2.4.6.1. Độ thanh thải (clearance – CL)
Định nghĩa
Độ thanh thải (CL) biểu thị khả năng của 1 cơ quan (gan, thận) trong cơ thể thải trừ hoàn toàn
một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Clearance được biểu thị bằng mL/ phút, là số mL huyết tương được thải trừ thuốc hoà n toàn trong
thời gian 1 phút khi qua cơ quan. Hoặc có khi tính theo kg thân trọng: mL/ phút/ kg.
 V
CL =  (mL/ phút)
Cp
V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (mg/ phút)
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/ L)
Clearance cũng là một trị số ảo, mang tính lý thuyết vì sự tuần hoàn của máu qua cơ quan được
liên tục lặp đi lặp lại. Trong thực tế, thuốc được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau một khoảng
thời gian là 7  t1/2.
Hai cơ quan chính thamgia thải trừ thuốc khỏi cơ thể là gan (lượng thuốc bị chuyển hóa và thải
trừ nguyên chất qua mật) và thận, vì vậy, CL toàn bộ được coi là CL gan + CL thận.
ý nghĩa
- Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải (t 1/2) sẽ ngắn.
- Dùng CL để tính liều lượng thuốc có thể duy t rì được nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương.
Nồng độ này đạt được khi tốc độ thải trừ bằng tốc độ hấp thu.
- Biết CL để hiệu chỉnh liều trong trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận.
2.4.6.2. Thời gian bán thải (half - life- t1/2)
Định nghĩa
Thời gian bán thải t1/2 được phân biệt làm 2 loại :
- t1/2  hay t1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào tuần
hoàn. nếu dùng thuốc theo đường tiêm bắp thì t 1/2  không đáng kể.
- t1/2 β hay t1/2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn 1/2.
Trong thực hành điều trị, hay dùng t 1/2 β và thường chỉ viết là t 1/2 hoặc t/2.
ý nghĩa
- Từ công thức trên ta thấy t 1/2 tỷ lệ nghịch với clearance. Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh
lý hoặc bệnh lý sẽ làm t 1/2thay đổi, hiệu quả của điều trị bị ảnh hưởng. Cần phải hiệu chỉnh liều
lượng hoặc khoảng cách giữa các liều (xem phần “Những biến đổi của dược động học”).
- Trong thực hành điều trị, thường coi thời gian 5 l ần t1/2 (5 lần dùng thuốc cách đều) thì nồng độ
thuốc trong máu đạt được trạng thái ổn định (Css), và sau khi ngường thuốc khoảng 7 lần t 1/2 thì
coi như thuốc đã bị thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể (xem bảng).
Lượng thuốc được thải trừ theo t/2
Số lần t1/2 Lượng thuốc được thải trừ (%)
1 50
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
2
3
4
5
6
7
75
88
94
97
98
99
- Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra
khoảng cách dùng thuốc:
. Khi t1/2 < 6h: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong
huyết tương. Nếu không thể cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục
hoặc sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm.
. Khi t1/2 từ 6 đến 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t 1/2.
. Khi t1/2 > 24h: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.
câu hỏi tự lượng giá
1. Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào những yếu tố nào?
2. Phân tích, so sánh các đặc điểm của các đường hấp thu thuốc: đường tiêu hóa, đường
tiêm, đường hô hấp và đường qua da, niêm mạc.
3. Trình bày về sự vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương và qua rau thai. ý nghĩa lâm
sàng.
4. Sinh khả dụng của thuốc là gì? ý nghĩa.
5. Trình bày về thể tích phân phối (Vd) và ý nghĩa lâm sàng?
6. Sự gắn thuốc vào protein huyết tương và ý nghĩa?
7. Kể tên các phản ứng chính (không viết công thức) của chuyển hóa thuốc ở pha I, kết quả
và ý nghĩa?
8. Kể tên các phản ứng chính (không viết công t hức) của chuyển hóa thuốc ở pha II, kết quả
và ý nghĩa?
9. Trình bày các cách thải trừ thuốc qua thận, qua gan, qua sữa và ý nghĩa lâm sàng.
10. Độ thanh thải là gì? ý nghĩa?
11. Thời gian bán thải là gì? ý nghĩa?